挑战加和性：含活性与非活性成分的多环芳烃化合物混合物AhR活性预测与观测比较

《Environmental Science & Technology》：Challenging Additivity: Comparing Predicted and Observed AhR Activity of Polycyclic Aromatic Compound (PAC) Mixtures Containing Active and Inactive Constituents

这篇研究通过体外AhR报告基因实验，系统比较了浓度加和（CA）、独立作用（IA）和广义浓度加和（GCA）模型在预测多环芳烃化合物（PAC）混合物毒性中的表现。研究发现，纳入非活性成分会导致模型高估混合物效能，而将活性成分贡献度缩放至100%可显著提升预测准确性。GCA模型结合基准浓度（BMC10

　　

研究背景

多环芳烃化合物（PAC）作为环境中广泛存在的污染物，常以复杂混合物形式存在，其毒性效应与芳烃受体（AhR）激活密切相关。传统风险评估方法如相对效能因子（RPF）多基于单一化学品的体内致癌数据，而实际暴露场景中混合物组分的相互作用及非活性成分的影响尚未明确。本研究通过构建含活性与非活性PAC的七种定义混合物，探究不同加和模型在AhR介导毒性预测中的适用性。

材料与方法

研究选取13种PAC，其中6种在AhR报告基因实验中显示活性（浓度-响应曲线斜率显著非零），包括苯并[a]芘（BaP）、二苯并[a,h]蒽等。七种混合物设计涵盖等摩尔（EM）、基于体内等效毒性比例的EXP1/EXP2及体外等效毒性比例的EXP3。采用INDIGO Biosciences人源AhR报告基因系统检测单个化学品及混合物的浓度-响应关系，并通过CA、IA、GCA模型预测混合物效应。关键参数包括半数有效浓度（EC₅₀₁₀₁₀

结果分析

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  单个化学品响应：6种活性PAC呈现部分激动剂特性，最大效应在40.67%~86%之间；二苯并[a,h]蒽效能最高（EC₅₀=0.01 μM），BaP效能最低（EC₅₀=2.76 μM）。
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  混合物实验验证：在EXP1和EXP2中，含全部化学品与仅含活性化学品的混合物效能无显著差异；但EM混合物中纳入非活性成分后效能增强，提示特定比例下可能存在非竞争性相互作用。
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  模型比较：GCA模型在活性成分贡献度调整至100%时预测最准确，尤其在部分激动剂存在的场景下。CA模型因假设所有成分效能一致，普遍高估BMC₁₀和EC₁₀（即低估 potency）。IA模型表现介于二者之间。
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  浓度计算方式影响：以全部化学品浓度总和计算时，EXP1和EXP2的EC₅₀显著高于仅以活性成分计算的结果，凸显非活性成分“稀释效应”对参数估计的干扰。

讨论与启示

本研究强调在机制导向的混合物风险评估中，应优先聚焦活性成分并缩放其贡献度至100%。BMC₁₀因以基线响应为参照，较EC₁₀更适用于效能比较，且不受最大效应差异影响。实际环境样品检测时，需警惕非活性成分通过溶解度改变或非特异性结合干扰生物测定结果。未来研究需拓展至更复杂混合物体系，并整合生物可利用度校正以提升预测可靠性。

研究意义

该工作为PAC类化合物的累积风险评估提供了实验证据与建模框架，推动毒性测试替代方法（NAM）在环境监管中的应用，尤其为基于AhR激活的体外高通量筛查数据向风险阈值推导提供了方法论支持。