《Frontiers in Aging Neuroscience》：Identification of CTHRC1 as a novel candidate for neurodevelopmental disorders
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本综述通过整合人类蛋白质组学数据与BXD小鼠系统遗传学分析，首次揭示胶原三螺旋重复蛋白1（CTHRC1）在阿尔茨海默病（AD）中异常高表达，并通过海马体基因共表达网络鉴定出17个直接互作基因（如BACE1、NEFL、VDAC1等）。实验验证表明CTHRC1过表达可促进tau蛋白降解，其功能网络与核心AD通路（APP/MAPT/APOE/PSEN1/2）密切关联，为神经退行性疾病的机制研究和治疗靶点开发提供了新视角。
背景：全球认知功能障碍患者超5000万，其中阿尔茨海默病（AD）占比三分之二。本研究通过蛋白质组学分析发现胶原三螺旋重复蛋白1（CTHRC1）在AD患者脑组织中显著上调（约5倍，adj. p=0.05），并在5xFAD小鼠模型中验证其表达升高。单细胞RNA测序显示CTHRC1主要在星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中表达。
方法：利用BXD重组近交系小鼠海马体转录组数据（GSE84767），通过系统遗传学方法分析CTHRC1表达与22种认知表型的关联。采用eQTL定位、PheWAS/ePheWAS分析和GWAS数据库验证其与神经系统性状的关联。通过GeneMANIA构建蛋白质互作网络，并在SH-SY5Y细胞系中进行基因敲降和过表达实验。
结果：eQTL映射显示CTHRC1在海马体中受顺式调控（Chr15@38.99Mb）。共表达分析发现其与229个神经退行性通路基因显著相关，包括阿尔茨海默病通路（155个基因）和神经退行性综合通路（197个基因）。网络分析鉴定出17个直接互作基因，其中Wnt3a和Fzd6与CTHRC1存在物理相互作用。实验验证表明CTHRC1过表达可下调SNCAIP、VDAC1等关键蛋白并促进tau降解，而敲降实验引起SLC39A6表达下降和GRIN2C升高。
讨论：CTHRC1通过Wnt信号通路（Wnt3a/Fzd6）、线粒体功能（VDAC1）和tau代谢等多条途径与核心AD基因（APP/MAPT/APOE/PSEN1/2）形成功能网络。BXD小鼠表型关联分析显示其互作基因与56个Y迷宫测试表型显著相关，支持CTHRC1在空间学习记忆中的调控作用。
结论：CTHRC1作为认知功能网络的核心枢纽基因，其表达水平与tau蛋白稳态和神经突触功能密切相关，为神经退行性疾病的机制研究和治疗策略提供了新靶点。
