《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of early radiotherapy combined with first-line chemo-immunotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a multi-center analysis
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本文探讨了早期放疗（RT）联合一线化疗-免疫治疗（Chemo-ICI）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效与安全性。多中心真实世界研究表明，该联合策略（包括胸部放疗（TRT）和胸部外放疗（eTRT））能显著改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性可控，为ES-SCLC的一线治疗提供了新思路。
背景
小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发肺癌病例的15%，其侵袭性强，预后差。大多数患者在初诊时已处于广泛期（ES-SCLC）。过去几十年，依托泊苷-铂类化疗是ES-SCLC的主要治疗手段，但中位总生存期（OS）仅约10个月。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了这一格局，基于IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1、ASTRUM-005、RATIONALE-312以及EXTENTORCH等关键研究，化疗联合免疫治疗已成为ES-SCLC的标准一线方案，相较于单纯化疗能将OS延长1-3个月。然而，这种改善仍然有限，许多患者在数月内即出现对全身治疗的早期耐药，且很大比例的患者会出现原发肿瘤和区域淋巴结进展。因此，探索新的治疗策略迫在眉睫。
放疗（RT）是ES-SCLC的一种有前景的治疗手段。在ICIs出现之前，III期CREST研究已证实了放疗在ES-SCLC治疗中的价值，表明在化疗基础上联合胸部放疗（TRT）能显著提高2年OS率，并将胸内复发风险降低近50%。在免疫治疗时代，从临床前研究到真实世界实践的大量证据也支持放疗的价值。多项回顾性研究阐明，在一线化疗-免疫治疗基础上增加放疗可改善ES-SCLC患者的生存结局。近期一项前瞻性II期研究（纳入67例患者）也显示，巩固性胸部放疗能改善无进展生存期（PFS）和OS。然而，当前大多数研究样本量较小，关于放疗部位、最佳时机和剂量与化疗-免疫治疗联合的证据有限。这项大规模、多中心、真实世界研究旨在评估放疗在ES-SCLC患者接受一线化疗-免疫治疗中的疗效和安全性，并尝试探索放疗的最佳时机和剂量。
材料与方法
本研究为一项队列研究，回顾了2018年8月至2024年1月期间在中国五家医院接受一线化疗-免疫治疗的ES-SCLC患者的病历。纳入标准包括：年龄≥18岁、经细胞学或病理学确诊的SCLC、根据VALG分期系统诊断为广泛期、接受化疗-免疫治疗作为一线治疗、美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）为0或1。排除标准包括：有或其他恶性肿瘤病史、在局限期疾病期间接受过免疫治疗、缺乏详细治疗信息。
符合条件的患者接受一线铂类双药化疗联合抗PD-1或抗PD-L1免疫治疗。根据是否在疾病进展前接受早期放疗，将患者分为RT组和非RT组。根据是否在疾病进展前接受胸部放疗（TRT）或胸部外放疗（eTRT），进一步将患者分层为TRT组 vs 非TRT组，以及eTRT组 vs 非eTRT组。治疗方案和调整由医生根据NCCN或CSCO指南决定。放疗部位和剂量由医生根据患者临床资料综合评估决定。考虑到放疗分割方式的异质性，采用生物有效剂量（BED）公式进行计算：BED = nd × [1 + d/(α/β)]，其中n为分割次数，d为每次分割剂量，α/β设为10。根据每次处方剂量，放疗分为常规分割放疗（每次1.8-2.2 Gy）、超分割放疗（每次≤1.5 Gy）和大分割放疗（每次≥2.5 Gy）。为探讨胸部放疗的最佳时机，根据从开始化疗-免疫治疗到胸部放疗的时间间隔，将TRT组细分为同步TRT亚组（≤4周期全身治疗）和巩固TRT亚组（>4周期全身治疗）。为探索放疗剂量，将TRT组按中位BED剂量60 Gy分为BED<60 Gy组和BED≥60 Gy组，或按挽救处方剂量39 Gy分为BED≤39 Gy组和BED>39 Gy组。
无进展生存期（PFS）定义为从开始免疫治疗之日到疾病进展、死亡或末次随访之日的间隔。总生存期（OS）定义为从开始免疫治疗之日到任何原因死亡或末次随访之日的间隔。治疗相关不良事件（TRAEs）根据NCI-CTCAE（5.0版）进行评估。
统计分析中，连续变量以中位数和四分位距（IQR）表示，分类变量以频数和百分比表示。采用Student‘s t检验或卡方检验进行比较。采用Kaplan-Meier法估计PFS和OS，并采用对数秩检验进行比较。采用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。进行了亚组分析。为减少偏倚，对基线特征中p值小于0.05的变量进行了倾向评分匹配（PSM），组间卡钳值为0.02。
结果
从2018年8月至2024年1月，共771例接受一线化疗-免疫治疗的ES-SCLC患者入组本研究。其中，292例患者在疾病进展前接受了放疗，归为RT组，其余479例患者归为非RT组。患者基线特征见表1。共有343例（44.5%）患者年龄大于65岁，670例（86.9%）为男性。基线时，130例（16.9%）患者有脑转移，111例（14.4%）有肺转移，219例（28.4%）有骨转移，215例（27.9%）有肝转移。507例（65.8%）患者接受抗PD-L1免疫治疗，其余接受抗PD-1治疗。
具体而言，212例患者在疾病进展前接受了早期胸部放疗（TRT组），其余559例患者为非TRT组。203例患者有记录的TRT方案。其中，97例（47.8%）接受常规分割TRT（40.0-61.6 Gy，每次1.8-2.2 Gy，BED = 48-75.15 Gy），33例（16.2%）接受超分割放疗（39.0-60.0 Gy，每次1.5 Gy，BED = 44.85-68.0 Gy），73例（36.0%）接受大分割TRT（15.0-84.0 Gy，每次2.5-15 Gy，BED = 19.5-187.5 Gy）。eTRT组包括90例在疾病进展前接受胸部外放疗的患者。主要照射的转移部位是脑部（n=65），其次是骨骼（n=17）。共有12例患者接受了多于一个部位的放疗。
截至数据截止日，中位随访时间为18.5个月（IQR：17.4-20.4）。RT组的中位PFS显著长于非RT组（12.1个月 vs 6.0个月），风险比（HR）为0.44（图1A，95% CI：0.38-0.52，p<0.001）。RT组的一年PFS率为37.2%，非RT组为13.0%；两年PFS率分别为9.7%和4.0%。PSM后，RT组的中位PFS仍优于非RT组（11.0个月 vs 6.0个月；图1B，HR = 0.46，95% CI：0.37-0.57，p<0.001）。PFS的单变量和多变量Cox分析显示，男性（HR = 1.59，95% CI：1.22-2.08，p<0.001）以及基线存在脑（HR = 1.32，95% CI：1.04-1.67，p=0.024）、骨（HR = 1.40，95% CI：1.16-1.68，p<0.001）或肝转移（HR = 1.25，95% CI：1.04-1.50，p=0.018）与较差的PFS相关，而早期放疗（HR = 0.41，95% CI：0.34-0.50，p<0.001）与PFS改善相关。PFS的亚组分析表明，大多数亚组能从早期放疗中获益。
在OS方面，RT组的中位OS为24.3个月，非RT组为16.0个月，HR为0.54（图2A，95% CI：0.44-0.67，p<0.001）。RT组的一年和两年OS率分别为55.9%和19.0%，非RT组分别为44.1%和11.7%。PSM后，RT组患者的中位OS仍长于非RT组（26.8个月 vs 16.3个月；图2B，HR = 0.53，95% CI：0.40-0.70，p<0.001）。OS的多变量Cox分析确认，男性（HR = 1.82，95% CI：1.25-2.64，p=0.002）和基线肝转移（HR = 1.64，95% CI：1.30-2.05，p<0.001）是OS的独立危险因素。早期放疗被确认为OS的独立有利预测因素（HR = 0.57，95% CI：0.45-0.72，p<0.001）。OS的亚组分析显示，除女性、基线有脑或肺转移或接受抗PD-L1治疗的患者外，大多数亚组的OS在早期放疗后得到改善。值得注意的是，基线有骨或肝转移的患者也能从早期放疗中获益。
为明确胸部放疗的作用，比较了TRT组（n=212）和非TRT组（n=559）。同样，TRT组的中位PFS（图3A，12.7个月 vs 6.5个月，HR = 0.45，95% CI：0.38-0.53，p<0.001）和OS（图3B，26.8个月 vs 17.3个月，HR = 0.56，95% CI：0.45-0.70，p<0.001）均显著优于非TRT组。PSM后，TRT组的PFS（图3C，26.8个月 vs 6.5个月，HR = 0.47，95% CI：0.39-0.56，p<0.001）和OS（图3D，26.8个月 vs 17.1个月，HR = 0.56，95% CI：0.44-0.71，p<0.001）改善依然显著。
进一步比较了eTRT组（n=90）和非eTRT组（n=681）。eTRT组的中位PFS长于非eTRT组（10.5个月 vs 7.2个月；图4A，HR = 0.71，95% CI：0.56-0.89，p=0.010），而中位OS无统计学显著性差异（24.3个月 vs 19.0个月；图4B，HR = 0.70，95% CI：0.49-0.98，p=0.073）。在基线特征平衡后，eTRT组的PFS（图4C，HR = 0.52，95% CI：0.36-0.75，p<0.001）和OS（图4D，HR = 0.56，95% CI：0.34-0.94，p=0.033）均显著改善。
探索性分析
为探索胸部放疗的最佳时机和剂量，在TRT组内进行了亚组分析。根据从开始免疫治疗到放疗的时间间隔，将TRT组分为同步TRT亚组（≤4周期全身治疗）和巩固TRT亚组（>4周期全身治疗）。在PSM队列中，巩固TRT亚组的中位PFS显著延长（18.3个月 vs 8.8个月；HR = 0.50，95% CI：0.34-0.72，p<0.001）。与同步TRT亚组相比，巩固TRT与显著更长的OS相关（35.6个月 vs 20.9个月；HR = 0.52，95% CI：0.32-0.84，p=0.006）。
纳入203例有BED记录的TRT组患者，评估BED与生存结局的相关性。TRT组的中位BED为60 Gy。在BED≥60 Gy和BED<60 Gy的患者基线特征可比的情况下，未观察到较高BED带来PFS（p=0.832）或OS（p=0.210）的显著获益。此外，比较了TRT组内BED≤39 Gy和BED>39 Gy的亚组。PSM后，两组在PFS（p=0.413）和OS（p=0.447）上均无显著差异。
安全性
截至数据截止日，未记录到治疗相关死亡。毒性谱见表2。非RT组患者经历的治疗相关不良事件多于RT组（p<0.001）。两组间的3级或以上不良事件发生率相似（p=0.198）。最常见的治疗相关不良事件是血液学毒性，RT组有60例（20.5%），非RT组有190例（39.7%）。此外，RT组有29例（9.9%）发生肺炎，非RT组有20例（4.2%），差异有统计学意义（p=0.002）。而两组间3级或以上肺炎的发生率无显著性差异（5.5% vs 2.5%，p=0.052）。
讨论
据我们所知，这项多中心研究是迄今为止规模最大的探索早期放疗联合一线化疗-免疫治疗在ES-SCLC中疗效和安全性的真实世界研究。结果表明，早期放疗，无论是胸部还是胸部外放疗，均能为接受一线化疗-免疫治疗的ES-SCLC患者带来显著的生存优势，且安全性可控。
ES-SCLC是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤。在化疗时代，研究提示放疗对于局部疾病控制至关重要，尤其是在化疗6个周期内给予。另一方面，III期CREST试验证明了化疗后巩固放疗的疗效，能显著改善PFS、OS和胸内疾病控制。随着ICIs的出现，化疗-免疫治疗已成为ES-SCLC的标准治疗。然而，在化疗-免疫治疗的背景下，放疗的作用尚未明确，主要由于大多数III期试验出于对潜在不良事件风险增加的担忧而未允许联合放疗。大量临床前研究阐明，放疗可诱导肿瘤特异性抗原暴露、重塑肿瘤微环境并触发全身性抗肿瘤免疫反应，为放疗与免疫治疗的联合奠定了基础。在临床环境中，近期一项涵盖12项回顾性研究和3项前瞻性研究的荟萃分析强调了巩固性胸部放疗联合一线化疗-免疫治疗的疗效。值得注意的是，这项大规模真实世界研究特别指出，放疗应被视为一种早期干预策略，并强化了巩固性胸部放疗在ES-SCLC治疗中的重要作用。
胸部放疗的最佳处方方案仍悬而未决。尽管CREST试验建议采用30Gy/10次的姑息剂量，但伴随的是41.7%的不尽人意的胸内复发率，提示可能需要剂量递增以改善局部控制。在化疗-免疫治疗背景下，本真实世界研究显示剂量递增（超过BED 60 Gy或39 Gy）并未带来生存获益，揭示了个体化剂量选择的必要性。II期MATCH试验探索了低剂量胸部放疗（15Gy/5次）联合化疗-免疫治疗治疗ES-SCLC患者的可行性。正在进行的III期RAPTOR（NRG-LU007）研究旨在探讨针对不同部位采用不同放疗剂量，特别是对胸部疾病采用根治剂量，对转移灶采用姑息剂量，其结果备受期待。
现有研究强调了胸部放疗在ES-SCLC中的关键作用，而对转移灶的照射通常被视为对症治疗。II期PEMBRO-RT研究在转移性非小细胞肺癌患者中进行，该试验显示，对单个主要转移灶进行立体定向放射治疗（SBRT）后接受免疫治疗的患者，总体缓解率翻倍，表明了对转移灶进行早期放疗干预的可行性。本研究中，直接比较了按胸部外放疗分层的ES-SCLC患者。与之前关于胸部放疗的发现一致，早期胸部外放疗显示出改善的生存结局。总之，早期放疗（无论是胸部还是胸部外）联合化疗-免疫治疗可能是ES-SCLC理想的的一线治疗模式。
总体而言，安全性是可接受的。本研究中，接受早期放疗的患者整体治疗相关不良事件并未显著增加，尽管肺炎发生率较高。然而，3级或以上肺炎无显著性差异。既往研究也一致报告了可控且主要为低级别的不良事件。据报道，放疗会增加所有级别肺炎的风险，发生率约为13.8%-25.0%，3级或以上肺炎的发生率在2.6%至6.5%之间。总而言之，一线放疗联合化疗-免疫治疗似乎是安全的。但由于前瞻性研究证据有限，该联合方案的安全性仍需谨慎评估。
本研究存在若干局限性。首先，尽管基于大规模多中心队列，但非随机设计可能引入选择偏倚和未测量的混杂因素。其次，各中心在放疗技术、靶区范围和剂量方案上存在异质性，这可能影响生存和毒性结局。此外，分析受到缺失临床数据的限制，如预防性全脑放疗的应用、全身治疗周期数以及后线治疗等，这些可能影响生存分析。最后，有限的随访时间阻碍了对长期生存和晚期毒性的明确评估。鉴于这些缺陷，研究结果应谨慎解读。
结论
早期放疗，无论是胸部放疗还是胸部外放疗，联合一线化疗-免疫治疗，构成了ES-SCLC患者一种有效且耐受性良好的治疗策略。这些发现值得在未来进行大规模前瞻性随机试验进一步验证。
