钾通道阻滞剂在房颤中的双重作用：抗心律失常与致心律失常机制的计算模型研究

《Frontiers in Physiology》：K+ channel blockade limits AF and suppresses phase 3 EADs by slowing repolarization in an electromechanical cell computational model

本文通过更新的人类心房电-机械耦合模型（MBS2023），系统评估了钾通道（K+）阻滞剂（如4-AP和AVE0118）在窦性心律（SR）和慢性房颤（cAF）条件下的电生理与收缩反应。研究发现，低剂量K+通道阻滞通过提升动作电位（AP）平台期，增强L型钙电流（ICaL）和延迟整流钾电流（IKr），产生正性肌力作用，并能消除由钙（Ca2+）超载诱发的相位3早后除极（EADs）和延迟后除极（DADs），显示出抗心律失常潜力；然而，在复极储备降低的情况下，它也可能加剧相位2 EADs，提示其作用具有复杂性并依赖于细胞电-钙耦合状态。

　　

更新版SR与AF版本MBS2023模型的特征

研究基于先前的人类心房电-机械心肌细胞模型MBS2023进行了更新，并开发了房颤版本。房颤模型不仅包含了常规的电生理重塑效应，还纳入了实验证实的机械-钙反馈重塑效应，即收缩功能受损。在AF条件下，模型表现出肌质网RyR通道功能异常导致的钙处理改变，例如胞质钙瞬变峰值变化不大但舒张期钙水平升高，这与实验观察一致。模型成功模拟了AF诱导的肌丝对Ca²⁺敏感性增强（Ta-pCa曲线左移）以及收缩力下降、弛豫减慢的表型。

钾通道阻滞剂在SR和AF条件下的正性肌力反应

在窦性心律条件下，低浓度4-AP和AVE0118通过阻断超快延迟整流钾电流（I_Kur）抬高了动作电位平台期电位。平台期的升高增强了L型钙电流（I_CaL）的激活，导致更多钙离子进入胞质，从而引发正性肌力反应（主动张力Ta增加）。在AF条件下，这种由钾通道阻滞诱导的正性肌力反应依然得以保留，尽管相对变化较小。值得注意的是，AVE0118引起的平台期抬高更为显著，但其转化为收缩力增强的效果不如4-AP。

阐明钾通道阻滞诱导动作电位时程反常缩短的机制

药物引起的AP平台期升高会显著增加I_CaL，继而增强复极电流I_Kr。为剖析这些电流对APD变化的因果贡献，研究通过钳制I_CaL或I_Kr电流进行分析。发现在SR条件下，钳制I_CaL可减弱但不能完全消除药物诱导的平台期抬高，并部分逆转APD的变化。钳制I_Kr则将4-AP诱导的APD缩短转变为APD延长，表明4-AP通过抬升平台期电压增强了I_Kr的激活，从而加速复极、缩短APD。在AF条件下，钳制I_CaL完全逆转了药物引起的APD延长，但平台期仍反常升高，提示AF状态下药物诱导的APD延长主要源于I_CaL的增加。

钾通道阻滞诱导的正性肌力反应在cAF条件下得以保留

研究评估了钾通道阻滞的频率依赖性。在SR条件下，4-AP在慢频率（BCL = 2s和1s）时缩短APD，但在快频率（BCL ≤ 0.5s）时转为延长APD。而AVE0118在所有频率下均延长APD。在cAF条件下，两种药物均始终延长APD。药物诱导的正性肌力反应（δTa_max）在SR和AF的所有频率下均得以维持，且在SR的高频率下增强更明显。这表明钾通道阻滞的正性肌力作用具有频率适应性，并在AF病理状态下依然有效。

钾通道阻滞可加剧相位2 EAD诱导的致心律失常性

通过降低复极储备（如增加I_CaL电导、降低I_Kur或I_Ks电导），模型可诱导出相位2 EAD、交替性EAD甚至复极失败。在SR和AF条件下，应用4-AP可通过进一步减缓复极、增强肌丝激活，从而加剧相位2 EAD的脆弱性，表现为EAD振荡幅度增大或转化为复极失败。这种加剧作用与药物抬升平台期，减慢I_CaL电压依赖性失活，导致其重新激活有关。

肌丝脱敏化可减少相位2 EAD

研究发现，降低肌钙蛋白C对Ca²⁺的敏感性（即增加Ca²⁺-TnC结合的半激活浓度kd），或缩短肌节长度以减弱长度依赖性激活，均能减少胞质钙负载和内向钠钙交换电流（I_NaCa），从而在AF条件下消除EADs。这表明，干预肌丝的Ca²⁺敏感性可能是缓解AF相关电不稳定的潜在治疗策略。

钾通道阻滞可降低钙诱导的DAD易感性

通过快速起搏造成钙超载，模型可诱导出DADs。DAD的产生依赖于肌质网钙负载和胞质钙水平的升高，后者增强了I_NaCa的内向模式，引起膜电位振荡。应用4-AP后，其抬升AP平台期、加速I_CaL失活的作用，减少了钙内流和胞质钙积累，从而消除或减弱了DADs。这表明钾通道阻滞有助于稳定钙稳态，抑制由钙超载触发的异位活动。

钾通道阻滞可通过减缓复极消除相位3 EAD

在乙酰胆碱激活的钾电流（I_KACh）存在下，快速起搏后恢复较慢频率可诱导相位3 EAD。其机制是I_KACh加速复极，使膜电位快速达到钠通道复活所需的电位，导致钠电流（I_Na）重新激活。4-AP通过阻滞I_Kur减缓复极速率，阻止了钠通道的重新开放，从而消除了相位3 EAD。这提示，在迷走神经张力增高的情况下，钾通道阻滞可能通过调整复极动力学而发挥抗心律失常作用。

结论

本研究通过计算模型深入分析了钾通道阻滞在人类心房细胞中复杂的电-机械耦合效应。研究揭示其具有双重性：一方面，通过提升AP平台期、增强钙内流产生正性肌力作用，并能抑制由钙反馈（如相位3 EAD、DAD）触发的致心律失常活动，显示出抗心律失常潜力；另一方面，在复极储备严重受损时，可能加剧由前向AP-钙耦合主导的相位2 EAD。肌丝Ca²⁺敏感性的调节也被证明是影响EAD易感性的重要因素。这些发现强调了心房选择性钾通道阻滞作为抗房颤策略的潜力与复杂性，其净效应高度依赖于特定的电生理和钙处理背景。