《Frontiers in Oncology》：Preoperative fibrinogen-to-lymphocyte ratio as a prognostic biomarker for non-muscle-invasive bladder cancer
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本研究通过回顾性分析304例接受经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，首次证实术前纤维蛋白原与淋巴细胞比值（FLR）是影响总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）的独立预后因素（HR=1.520, 1.536）。研究通过限制性立方样条（RCS）分析揭示FLR与死亡风险呈显著线性剂量反应关系，并构建整合FLR、肿瘤分级与分期的列线图，其C指数达0.772，校准曲线与决策曲线分析（DCA）均显示优异预测性能与临床实用性，为NMIBC个体化术后管理提供低成本、易获取的血浆生物标志物新策略。
1 引言
膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占75%，其临床特征为高复发率和进展风险。尽管经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt）是标准治疗方案，但患者预后差异显著，亟需可靠生物标志物优化风险分层。系统性炎症与凝血反应在肿瘤发生中起关键作用：纤维蛋白原作为急性期反应物，可促进肿瘤细胞粘附并抵御免疫攻击；淋巴细胞是抗肿瘤免疫核心效应细胞，淋巴细胞减少常提示宿主防御功能受损。纤维蛋白原与淋巴细胞比值（FLR）整合促瘤炎症与抗瘤免疫，可能更全面反映宿主-肿瘤相互作用。虽然FLR在其他实体瘤中已显示预后价值，但其在NMIBC中的作用，特别是与生存的剂量反应关系及在临床预测模型中的效用，尚待深入阐明。
2 材料与方法
本研究回顾性纳入2013年11月至2024年1月于石家庄市人民医院接受TURBt的304例原发性NMIBC患者。主要终点为总生存期（OS），次要终点为癌症特异性生存期（CSS）。通过受试者工作特征（ROC）曲线最大化约登指数确定FLR最佳截断值为2.91。采用1:2倾向评分匹配（PSM）平衡基线混杂因素。通过限制性立方样条（RCS）评估连续FLR与死亡风险的剂量反应关系，证实存在线性关联。采用Cox比例风险回归识别独立预后因素并构建列线图，通过一致性指数（C-index）、校准曲线、时间依赖性ROC曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型性能。
3 结果
3.1 基线特征与倾向评分匹配
FLR最佳截断值为2.91，高危组（FLR ≥ 2.91）患者OS（P < 0.001）和CSS（P = 0.004）均显著较差。PSM后（66例），基线混杂有效平衡。ROC曲线显示FLR（AUC = 0.629）预测效能优于中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）。
3.2 匹配队列的敏感性分析
匹配队列中，高危组OS仍显著较差（P = 0.0037），多变量Cox回归确认FLR为OS独立预测因子（HR: 1.53, 95% CI: 1.10–2.14, P = 0.013）。CSS虽未见统计学显著性（P = 0.087），但风险比（HR: 1.48）与全队列一致。
3.3 FLR与OS和CSS的关联
RCS分析显示FLR与死亡风险呈线性关系（非线性P = 0.457），每增加1单位FLR，死亡风险上升52%（HR = 1.52, 95% CI: 1.149–2.010）。阈值效应分析进一步支持线性模型（P = 0.195）。Kaplan-Meier曲线证实高危组中位生存期显著缩短（OS: 58.9月 vs. 71.2月；CSS: P = 0.0044）。多变量Cox回归中，FLR是OS（HR: 1.520, P = 0.003）和CSS（HR: 1.536, P = 0.034）的独立风险因素。
3.4 列线图的开发与性能
基于肿瘤分级、T分期和FLR构建的列线图C-index为0.772，显著优于未包含FLR的基线模型（C-index = 0.739）。校准曲线显示1年与3年OS预测与实际观察高度一致。时间依赖性ROC的1年与3年AUC分别为0.72和0.65。DCA表明列线图在5%–40%阈值概率范围内具有更优临床净获益。
4 讨论
本研究首次在NMIBC中验证FLR的独立预后价值，其线性剂量反应关系支持将FLR作为连续变量纳入预测模型。FLR升高反映高凝状态（纤维蛋白原）与免疫抑制（淋巴细胞减少）的协同作用，机制上涉及肿瘤细胞-血小板聚集体形成及免疫逃逸。列线图整合传统病理因素与低成本血液标志物，提升个体化风险预测能力。研究局限性包括单中心回顾性设计、男性主导人群及缺乏外部验证。未来需前瞻性研究验证FLR对无复发生存期（RFS）和无进展生存期（PFS）的预测价值。
5 结论
术前FLR是NMIBC患者生存的独立预测因子，其与死亡风险的线性关系凸显了作为稳健预后工具的潜力。基于FLR的列线图为精准风险分层和个性化治疗决策提供了实用临床工具。
