《Frontiers in Neuroscience》：Altered gut fungal microbiota and associated mycotoxins in juvenile rat offspring induced by maternal immune activation with Poly I:C
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本综述系统阐述了孕期母体免疫激活（MIA）通过Poly I:C诱导后，子代肠道真菌群落结构及其代谢产物霉菌毒素的性别特异性改变，并揭示其与焦虑样行为及空间学习记忆缺陷的显著相关性。研究首次在MIA模型中整合真菌微生物组（mycobiome）与霉菌毒素组学分析，为神经发育疾病（NDDs）的肠-脑轴机制提供了新视角，强调真菌-宿主互作在疾病干预中的潜在价值。
背景
母体免疫激活（MIA）是子代神经发育障碍（NDDs）的重要环境风险因素。虽然MIA引起的子代肠道细菌群落及其代谢物改变与行为异常相关，但MIA对子代肠道真菌群落及其相关霉菌毒素的影响尚不明确。本研究通过孕鼠妊娠第15天（GD15）腹腔注射5 mg/kg Poly I:C建立MIA模型，利用旷场实验（OFT）、高架十字迷宫（EPM）和莫里斯水迷宫（MWM）验证模型有效性，并采用内部转录间隔区（ITS）测序和非靶向代谢组学分析肠道真菌群落和霉菌毒素水平的变化。
材料与方法
SPF级孕鼠随机分为PBS对照组和Poly I:C处理组，于GD15单次腹腔注射对应试剂。每组随机选取 postnatal day (PD) 21的子代雌雄各8只进行后续实验。行为学测试在PD35-58期间完成，粪便样本于PD30采集用于ITS测序和LC-MS代谢组学分析。真菌群落分析采用QIIME2流程，霉菌毒素鉴定基于HMDB和Metlin数据库匹配，统计学分析使用GraphPad Prism 9进行。
结果
行为学改变
Poly I:C暴露子代在OFT中中心区域停留时间显著缩短（雄性p=0.0363，雌性p=0.0201），外周区域时间延长，表明焦虑样行为增加。MWM训练试验显示，Poly I:C组总距离和逃避潜伏期存在显著处理主效应（p<0.01），且雄性子代平台穿越次数显著减少（p=0.0489），提示空间学习记忆受损。
真菌群落扰动
虽然Chao指数无显著差异，但PCoA显示组间β多样性显著分离（R2=0.2182, p=0.0010）。优势真菌属包括曲霉（Aspergillus）、青霉（Penicillium）和镰刀菌（Fusarium）。Poly I:C显著增加雌性子代曲霉丰度（调整后p=0.0216），两性子代青霉丰度均上升（雄性p=0.0113，雌性p=0.0057），而雄性子代热霉菌（Thermomyces）丰度降低（p=0.0027）。
霉菌毒素谱变化
共鉴定16种霉菌毒素，包括曲霉来源的二氢-O-甲基杂色曲霉素（DHOMST）、青霉来源的橘霉素（Citrinin）和镰刀菌来源的伏马菌素B1（Fumonisin B1）等。Poly I:C处理导致性别特异性改变：雌性子代二氢羟基-O-甲基杂色曲霉素（Dihydro-HOMST）和渥曼青霉素（Wortmannin）升高，雄性子代镰刀菌酸（Fusaric acid）显著增加（p<0.001）。
相关性网络
Spearman分析显示曲霉与Dihydro-HOMST呈正相关（rs=0.57），青霉与橘霉素负相关（rs=-0.36）。行为学参数中，OFT中心停留时间与青霉（rs=-0.39）和渥曼青霉素（rs=-0.39）负相关，MWM逃避潜伏期与伏马菌素B1正相关（rs=0.38）。
讨论与展望
本研究首次揭示MIA诱导的子代行为缺陷伴随肠道真菌群落和霉菌毒素代谢的性别特异性破坏。真菌-霉菌毒素-行为轴的相关性提示真菌微生物组可能通过代谢物介导肠-脑通讯，为NDDs机制研究提供新方向。未来需通过真菌定向干预实验验证因果关系，并结合绝对定量分析明确菌群负载与毒素暴露剂量效应。
局限性
当前研究限于真菌属水平分类，未实现物种级分辨；ITS测序无法获得绝对菌群丰度，霉菌毒素仅为相对定量。后续需结合宏基因组绝对定量、qPCR及毒素绝对定量技术深化机制研究。
