线粒体动态相关基因调控通过表观遗传抑制GCN5在罗通酮诱导的帕金森病模型中发挥神经保护作用

《Molecular Neurobiology》：Mitochondrial Dynamics-Related Gene Regulation by Epigenetic Suppression of GCN5 Exerts Neuroprotective Effects in Rotenone-Induced Parkinson’s Disease Model

帕金森病（PD）模型中，siRNA负载尼奥胶体通过沉默GCN5改善神经功能，减少氧化应激，恢复线粒体动态平衡相关标志物表达。摘要：该研究利用siRNA负载的尼奥胶体系统递送抑制GCN5，在罗丹尼诱导的PD大鼠模型中证实可有效改善运动能力（p<0.05）、降低MDA水平（p<0.05）、恢复SOD和dopamine水平（p<0.05），并通过下调GCN5和Drp-1表达、上调mitophagy相关Parkin/PINK1/Mfn2/PGC-1α及多巴胺能神经标志物TH表达，减少α-synuclein积累和神经元损伤，为PD治疗提供新策略。

　　

摘要

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元的丢失和线粒体功能障碍。最近的研究表明，组蛋白乙酰转移酶GCN5在调节线粒体稳态和氧化应激中起着重要作用。本研究探讨了通过系统性给予载有siRNA的纳米脂质体（niosomes）来沉默GCN5在罗丹明（rotenone）诱导的帕金森病大鼠模型中的治疗潜力。纳米脂质体采用薄膜水化法制备，通过实时定量PCR（RT-qPCR）和原代中脑神经元的免疫荧光实验筛选出最有效的siRNA序列。成年雄性大鼠被分为四组（每组24只），并使用罗丹明（2 mg/kg/天，皮下注射，持续35天）诱导帕金森病。研究内容包括行为评估、生化分析、IVIS成像、组织病理学、免疫组化和RT-qPCR。IVIS检测显示，注射后3-5小时内siRNA-纳米脂质体在脑内积聚。GCN5 siRNA治疗显著改善了运动能力（p < 0.05），降低了MDA水平（p < 0.05），并恢复了SOD和多巴胺水平（p < 0.05）。分子研究表明，GCN5及其相关基因Drp-1的表达降低，线粒体自噬和生物发生相关标记物（Parkin、PINK1、Mfn2、PGC-1α）的表达增加，TH表达升高，α-突触核蛋白的积累减少。组织学分析显示中脑细胞结构得以保留，神经元损伤减轻。总之，这些发现表明，通过载有siRNA的纳米脂质体传递方式实现GCN5的表观遗传沉默可以通过调节参与线粒体动态的基因表达来提供神经保护作用，为将其开发为新型治疗策略提供了临床前依据。

图形摘要

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是多巴胺能神经元的丢失和线粒体功能障碍。最近的研究表明，组蛋白乙酰转移酶GCN5在调节线粒体稳态和氧化应激中起着重要作用。本研究探讨了通过系统性给予载有siRNA的纳米脂质体（niosomes）来沉默GCN5在罗丹明（rotenone）诱导的帕金森病大鼠模型中的治疗潜力。纳米脂质体采用薄膜水化法制备，通过实时定量PCR（RT-qPCR）和原代中脑神经元的免疫荧光实验筛选出最有效的siRNA序列。成年雄性大鼠被分为四组（每组24只），并使用罗丹明（2 mg/kg/天，皮下注射，持续35天）诱导帕金森病。研究内容包括行为评估、生化分析、IVIS成像、组织病理学、免疫组化和RT-qPCR。IVIS检测显示，注射后3-5小时内siRNA-纳米脂质体在脑内积聚。GCN5 siRNA治疗显著改善了运动能力（p < 0.05），降低了MDA水平（p < 0.05），并恢复了SOD和多巴胺水平（p < 0.05）。分子研究表明，GCN5及其相关基因Drp-1的表达降低，线粒体自噬和生物发生相关标记物（Parkin、PINK1、Mfn2、PGC-1α）的表达增加，TH表达升高，α-突触核蛋白的积累减少。组织学分析显示中脑细胞结构得以保留，神经元损伤减轻。总之，这些发现表明，通过载有siRNA的纳米脂质体传递方式实现GCN5的表观遗传沉默可以通过调节参与线粒体动态的基因表达来提供神经保护作用，为将其开发为新型治疗策略提供了临床前依据。

图形摘要