《Frontiers in Aging Neuroscience》：Molecular pathways in vascular cognitive impairment and dementia: focus on synaptic plasticity and epigenetic modifications
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这篇综述系统梳理了慢性脑低灌注（CCH）如何通过“血管-突触-表观”三重打击驱动血管性认知障碍（VCI），并指出靶向突触可塑性（LTP/LTD）与DNA甲基化（DNMT/TET）的联合干预或成下一突破口。
背景
血管性认知障碍（VCI）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大痴呆元凶，65岁以上人群尤为高发。其核心启动事件是脑血流（CBF）下降引发的慢性脑低灌注（CCH），随后像多米诺骨牌一样触发微血管损伤、白质病变、神经炎症、氧化应激，最终出现突触丢失与认知滑坡。
慢性脑低灌注的“血管-神经”连环劫
CCH像持续缓慢的“脑干旱”：小血管壁增厚、管腔狭窄→白质高信号→少突胶质前体细胞（OPC）分化受阻→髓鞘修复失败；与此同时，星形胶质细胞与小胶质细胞被激活，IL-1β、TNF-α等炎症因子泛滥，活性氧（ROS）爆表，神经元能量危机加剧。
突触可塑性：记忆编码的“琴弦”被拉断
海马CA3-CA1环路是记忆形成的“黄金通道”。CCH下调NMDA受体NR2B亚基，阻断Ca内流→CaMKⅡ磷酸化不足→AMPA受体膜插入减少，长时程增强（LTP）被“静音”；相反，长时程抑制（LTD）过度增强，突触强度“一边倒”地削弱。SYN、PSD-95等骨架蛋白表达下降，树突棘密度锐减，神经网络“断弦失声”。脑源性神经营养因子（BDNF）-TrkB-ERK/Akt信号轴被抑制，就像给“记忆之花”断水断肥。
表观遗传：DNA甲基化的“沉默封印”
全脑甲基化谱显示，VCI患者82%差异位点呈高甲基化，像给基因贴上了“封条”。DENND4A高甲基化→RabGEF不足→突触囊泡循环受阻；MTCH2高甲基化→线粒体“能量工厂”停电；DPRX高甲基化→神经发生“断档”。DNMT1、DNMT3a甲基转移酶“过度加班”，而TET2去甲基酶“消极怠工”，5mC/5hmC比值失衡，基因表达“只关不开”。
影像-分子“双镜”互证
脑电图（EEG）捕捉到θ、δ慢波“喧宾夺主”，α、β快波“沉默寡言”，提示突触同步化崩溃；功能磁共振（fMRI）显示海马-前额叶功能连接“掉线”，BOLD信号振幅缩水。把甲基化谱与影像表型“拼图”发现：高甲基化位点越多，默认模式网络（DMN）连接度越低，认知评分越差。
治疗前沿：多靶点“围猎”
支链氨基酸（BCAA）“补燃料”：恢复谷氨酸-谷氨酰胺循环，重建突触传递。
白藜芦醇“抗氧化+激活SIRT1”：抑制海马凋亡，重启LTP。
红景天苷“小胶质细胞换挡”：把M1促炎表型扭回M2抗炎表型，IL-10↑、TNF-α↓。
高压氧（HBOT）“微RNA开关”：上调miR-137-3p→抑制TRAF3→TAK1/NF-κB熄火，神经炎症降温。
贝前列素钠“促OPC成熟”：加速髓鞘修复，白质 lesion“填坑”。
挑战与展望
目前人脑样本仍局限于单一布罗德曼7区，区域异质性被忽视；因果关系难辨——是甲基化驱动病变，还是病变反作用于甲基化？未来需单细胞测序+空间转录组绘制“血管-细胞-突触”三维表观地图，并开展纵向队列，把DNA甲基化时钟转化为VCI预警秒表。
结语
VCI是一场血管、神经元与表观遗传三重奏的“失控协奏曲”。当慢性脑低灌注按下播放键，突触可塑性琴弦断裂，DNA甲基化封印悄然落下。唯有同时调音（修复突触）与解锁（重塑表观），方能让认知的旋律重新响起。
