《CNS Neuroscience & Therapeutics》：PACAP Alleviates Paclitaxel-Induced Peripheral Neuropathy by Targeting Oxidative Stress and Mitochondrial Damage via the PGC-1α Pathway
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本综述系统阐述了垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）在紫杉醇（PTX）诱导的周围神经病变（PIPN）中的治疗潜力。研究揭示PACAP通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）通路，显著改善线粒体功能（恢复膜电位、ATP水平及超微结构）并拮抗氧化应激（降低ROS/MDA、提升SOD），从而有效缓解神经病理性疼痛，且不干扰PTX的抗肿瘤疗效，为化疗神经毒性提供了新型辅助治疗策略。
PACAP缓解紫杉醇诱导周围神经病变的作用与机制研究
2 材料与方法
本研究建立了紫杉醇（PTX）诱导的周围神经病变（PIPN）小鼠模型，并采用SH-SY5Y细胞系进行体外验证。动物实验将C57BL/6J小鼠随机分为Vehicle组、PTX组、PTX+PACAP（30 μg/kg）组和PTX+PACAP（100 μg/kg）组。通过腹腔注射PTX（累计剂量32 mg/kg）构建PIPN模型，并同期给予不同剂量PACAP干预。采用von Frey纤维丝测定机械痛阈，热板/冷板仪检测热痛觉和冷痛觉过敏行为。通过蛋白质印迹（Western blot）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、透射电子显微镜（TEM）等技术分析背根神经节（DRG）组织和细胞中的氧化应激指标（ROS、MDA、SOD）、线粒体功能参数（膜电位MMP、ATP水平）及关键蛋白（PGC-1α、HO-1）表达。使用PGC-1α抑制剂SR-18292进行机制验证。
3 结果
3.1 PACAP剂量依赖性地缓解PIPN小鼠的疼痛敏感性
高剂量PACAP（100 μg/kg）显著改善PTX诱导的机械性异常性疼痛、热痛觉过敏和冷痛觉过敏，而低剂量（30 μg/kg）效果不显著。行为学测试显示，PACAP干预后小鼠的50%机械缩足阈值（MWT）、热缩足潜伏期（TWL）和冷板反应潜伏期均明显恢复，且不影响小鼠体重变化。
3.2 PACAP恢复PTX诱导的DRG神经元ROS升高和线粒体膜电位变化
单核RNA测序（snRNA-seq）分析提示C型低阈值机械感受器（C_LTMR）的线粒体功能紊乱是PIPN的关键特征。体外实验表明，PTX处理显著增加DRG神经元活性氧（ROS）水平，降低线粒体膜电位（MMP），而PACAP共处理可逆转这些异常。
3.3 PACAP上调PIPN小鼠DRG中PGC-1α和HO-1表达并减轻氧化应激
蛋白质印迹结果显示，PTX显著抑制DRG组织中PGC-1α表达，但诱导HO-1代偿性升高。高剂量PACAP干预后，PGC-1α和HO-1蛋白表达均显著上调，同时降低脂质过氧化产物MDA含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）活性，并恢复ATP水平。
3.4 PACAP减轻PIPN小鼠DRG线粒体损伤
透射电镜观察发现PTX组DRG神经元线粒体出现空泡化、膜破裂和嵴结构破坏，而高剂量PACAP治疗显著降低异常线粒体比例，改善线粒体形态和周长。
3.5 PACAP在SH-SY5Y细胞中同样上调PGC-1α和HO-1表达
细胞实验证实，PTX（1 μmol/L）处理导致SH-SY5Y细胞活力下降，PACAP（1 μmol/L）预处理可浓度依赖性地拮抗PTX毒性，并同步提升PGC-1α和HO-1的mRNA及蛋白表达水平。
3.6 PACAP恢复SH-SY5Y细胞中PTX诱导的ROS升高、MMP变化和细胞凋亡
PACAP共处理显著降低PTX引发的ROS积累和MDA含量，增强SOD活性，恢复MMP和ATP水平，并减少TUNEL阳性细胞数，表明其抑制PTX诱导的细胞凋亡。
3.7 PGC-1α是PACAP对抗PTX诱导氧化应激和线粒体损伤的关键靶点
使用PGC-1α抑制剂SR-18292后，PACAP对ROS清除、MMP维持、SOD活性提升及抗凋亡作用的保护效应均被逆转，证实PGC-1α通路在PACAP神经保护中的核心地位。
3.8 PACAP不影响PTX的体内外抗肿瘤效果
在4T1乳腺癌细胞和小鼠移植瘤模型中，PACAP联合PTX处理未削弱PTX的细胞毒性和肿瘤生长抑制作用，提示其作为辅助疗法的安全性。
4 讨论
本研究首次系统阐明PACAP通过激活PGC-1α/HO-1信号轴，协同改善线粒体生物合成与抗氧化防御，从而缓解PIPN的分子机制。高剂量PACAP（100 μg/kg）可有效逆转PTX引起的DRG神经元氧化应激损伤、线粒体功能障碍和超微结构异常，且不拮抗化疗药物的抗肿瘤活性。该发现为开发针对化疗神经毒性的靶向治疗提供了新思路，具有重要临床转化价值。
