《HUMAN MUTATION》：IPO9 Promotes Ovarian Cancer Progression by Suppressing HMOX1-Dependent Ferroptosis
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本文聚焦卵巢癌(OC)治疗困境，通过整合多组学数据与单细胞测序(scRNA-seq)技术，首次揭示MALAT1+上皮细胞是驱动OC免疫抑制的核心亚群，并发现IPO9基因通过抑制HMOX1依赖性铁死亡(ferroptosis)促进肿瘤进展，为OC靶向治疗提供了新靶点。
1. 引言
卵巢癌(OC)作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其治疗仍面临早期诊断困难、高复发率与耐药性等挑战。肿瘤异质性特别是上皮细胞亚群的功能差异，是影响OC进展和治疗反应的关键因素。本研究通过整合TCGA、GEO和IEU-Open-GWAS等多组学数据，结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)与功能实验，系统解析OC中关键细胞亚群及其分子机制。
2. 核心细胞亚群的发现
通过scRNA-seq分析OC组织样本，鉴定出26个细胞簇，进一步划分为10个主要细胞类型，包括细胞毒性T细胞(CD8+)、自然杀伤细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。对上皮细胞进行亚群分析后，发现11个上皮细胞亚型，其中MALAT1+上皮细胞通过scPagwas分析显示最高的性状相关评分(TRS)，且其富集程度与OC风险显著正相关（图3e-g）。
3. MALAT1+上皮细胞的临床意义
在TCGA-OV队列中，利用BayesPrism算法量化上皮亚群浸润水平，发现MALAT1+上皮细胞高浸润与患者总生存期(OS)缩短显著相关（图4c）。进一步分析显示，该亚群与免疫抑制微环境密切相关：高浸润组中癌相关成纤维细胞(CAF)增多、CD274(PD-L1)表达上升，且TIDE评分提示免疫治疗耐药性增强（图6a）。
4. 关键基因IPO9的鉴定与功能
通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选出与MALAT1+上皮细胞最相关的模块（MEblue模块），并结合差异表达基因与单细胞标记基因，最终锁定IPO9为核心基因（图7c）。生存分析表明，IPO9高表达与OC患者较差的OS和疾病无进展生存期(DFS)相关（图8a）。实验验证发现，IPO9在OC组织与细胞系（如SK-OV-3、OVCAR-8）中均显著上调（图9a-b）。功能上，IPO9敲低可通过EdU、Transwell和克隆形成实验抑制细胞增殖、迁移与侵袭（图9c-e），而过表达则促进这些恶性表型（图9f-h）。动物实验进一步证实IPO9沉默可抑制移植瘤生长（图9i）。
5. 机制探索：IPO9调控铁死亡
RNA-seq显示IPO9敲低后，铁死亡通路显著富集（图10d）。Western blot验证IPO9抑制HMOX1表达（图11a），而HMOX1是铁死亡的正向调控因子。后续实验表明，IPO9敲低导致细胞内铁离子(Fe2+)、活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)水平升高，且这一效应可被HMOX1敲低所逆转（图11c-e），证实IPO9通过抑制HMOX1依赖性铁死亡促进OC细胞存活。
6. 讨论与结论
本研究首次揭示MALAT1+上皮细胞是OC免疫抑制微环境的核心驱动亚群，并阐明IPO9通过抑制HMOX1介导的铁死亡促进OC进展的分子通路。这一发现为OC的预后评估和靶向治疗提供了新的生物标志物和干预策略。
