《HUMAN MUTATION》：Acetylated Pyrimidine Metabolism Genes as Prognostic Markers and Their Influence on Immune Profiles in Lung Adenocarcinoma
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本综述聚焦肺腺癌（LUAD）中乙酰化嘧啶代谢基因（如TK1、RRM2B、NME4）的预后意义及其对肿瘤免疫微环境的调控作用。研究通过多组学分析构建了基于三个核心基因的风险评分模型（ARPG评分），低风险组患者生存期更长、抗肿瘤免疫细胞浸润更丰富，且对免疫治疗更敏感。体外实验证实TK1敲低可显著抑制肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭。该研究为肺腺癌的预后预测及免疫联合治疗提供了新的代谢相关生物标志物和潜在靶点。
研究背景与意义
肺腺癌（LUAD）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，全球发病率和死亡率居高不下，患者5年生存率仅为15%–20%。尽管精准医疗和免疫治疗取得了进展，但仍需开发更有效的预后标志物和治疗靶点。代谢重编程是癌症的重要特征之一，其中嘧啶代谢为DNA合成与修复提供关键前体，其异常与肿瘤进展密切相关。近年来，蛋白质翻译后修饰（如乙酰化）被发现在调控代谢酶活性及肿瘤恶性行为中发挥重要作用。本研究旨在探索乙酰化嘧啶代谢基因在肺腺癌预后评估及免疫调节中的潜在价值。
材料与方法
研究整合TCGA-LUAD、GSE30219、GSE42171等公共数据库的转录组与临床数据，采用基因集变异分析（GSVA）、一致性聚类、CoxBoost和随机森林生存分析等多重生物信息学方法，筛选与肺腺癌预后显著相关的乙酰化嘧啶代谢基因。通过CIBERSORTx评估免疫细胞浸润水平，结合单样本基因集富集分析（ssGSEA）揭示免疫特征。体外实验通过siRNA沉默TK1表达，利用CCK-8、EdU、Transwell和伤口愈合实验验证其功能。
核心发现：乙酰化嘧啶代谢基因的预后价值
研究最终锁定TK1、RRM2B和NME4三个核心基因，构建ARPG风险评分模型。生存分析显示，低风险组患者总生存期显著优于高风险组（p< 0.001）。时间依赖性ROC曲线证实该模型在1、3、5年生存预测中具有较高准确性（AUC > 0.7）。外部数据集（GSE30219、GSE42127）验证了模型的稳健性。
免疫微环境特征与治疗响应关联
低风险组肿瘤微环境中浆细胞、初始B细胞和静息记忆CD4+T细胞浸润较多，而高风险组M1/M2型巨噬细胞、活化CD8+T细胞比例升高。ssGSEA分析提示高风险组富集于低氧、Th2细胞活性等免疫抑制相关通路。ARPG评分与免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）表达呈正相关，低评分患者对免疫治疗（抗PD-1/PD-L1）响应率更高。
基因功能实验验证
TK1敲低显著抑制肺腺癌A549细胞的增殖（CCK-8、EdU实验）、迁移（伤口愈合实验）和侵袭（Transwell实验）能力（p< 0.001）。NME4通过调控线粒体融合抑制肿瘤转移，并经由NF-κB2–CCL5轴影响CD8+T细胞浸润。RRM2B在正常组织中高表达，参与DNA损伤修复，其下调可能促进基因组不稳定性。
临床转化价值
研究进一步整合临床参数（TNM分期、年龄等）与ARPG评分构建列线图，可直观预测患者1、3、5年生存概率。校准曲线显示模型预测与实际观察结果高度一致。多数据库（如IMvigor210、GSE78220）验证ARPG评分在免疫治疗疗效预测中具有普适性。
结论与展望
本研究系统阐明了乙酰化嘧啶代谢基因（TK1、RRM2B、NME4）在肺腺癌预后分层、免疫微环境调控及治疗响应预测中的关键作用。ARPG评分模型为肺腺癌的个体化治疗提供了新的代谢相关标志物，尤其在与免疫检查点抑制剂联合应用方面展现出潜力。未来需进一步开展体内实验及多中心临床验证，推动其向临床转化。
