《The Lancet Neurology》：Advances in biomarkers for diagnosis and prognosis of prion diseases
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朊病毒疾病由PrP蛋白异常折叠引发，遗传性病例由PRNP基因突变导致，影响发病年龄和临床表型多样性。PRNP基因多态性（如129位密码子）显著影响散发病例的易感性和病程进展，并存在非PRNP基因调控的修饰因子。早期遗传风险评估为干预治疗提供契机，PrP作为明确治疗靶点，结合新型生物标志物有望推动疾病修饰疗法发展。
西蒙·米德（Simon Mead）|彼得·赫尔曼（Peter Hermann）|茨豪·莫克（Tze How Mok）|皮耶罗·帕尔基（Piero Parchi）|英格·泽尔（Inga Zerr）
伦敦大学学院医学研究委员会朊病毒研究单元，伦敦朊病毒疾病研究所，英国
摘要
朊病毒疾病是一种由朊病毒蛋白（PrP）错误折叠引起的可传播性神经退行性疾病。所有遗传性朊病毒疾病，包括克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease）、格斯特曼-斯特劳斯勒-谢因克尔病（Gerstmann–Str?ussler–Scheinker disease）和致命家族性失眠症（fatal familial insomnia），都是由朊病毒蛋白基因（PRNP）中的致病突变引起的。这些突变在一定程度上决定了疾病发病年龄和临床表型，这可能是通过影响PrP的错误折叠来实现的，但即使在同一家族中，临床特征也可能存在很大差异。在散发性朊病毒疾病中，遗传因素也起着关键作用，因为PrP的多态性会影响疾病的易感性、毒株特异性和疾病进展。此外，新的证据表明，PRNP基因之外的其他遗传修饰因子也参与调节疾病的易感性，这些因子可能与蛋白质转运和脂质代谢有关。由于可以在症状出现之前就识别出具有遗传风险的个体，因此存在早期甚至无症状治疗干预的独特机会。作为明确且已被充分理解的分子靶点，PrP以及诊断生物标志物的发展，为疾病修饰治疗创造了有利的研究条件。
引言
朊病毒疾病是由朊病毒引起的神经退行性疾病，朊病毒是一种缺乏核酸的传染性蛋白质因子。哺乳动物朊病毒主要由多聚形式的错误折叠的朊病毒蛋白（PrP）组成。朊病毒的传播涉及将细胞内的PrP（一种在神经组织中大量表达的糖蛋白）转化为致病性的纤维状异构体。这些纤维结构的末端通过结合并诱导PrP的构象变化来扩展纤维。纤维的断裂及其在细胞和组织间的运输会进一步传播疾病。
朊病毒表现出类似于经典传染性病原体的生物学特征，包括不同的传播表型，即朊病毒毒株。结构生物学的进步支持了仅由蛋白质构成的假说，这一假说最初由约翰·斯坦利·格里菲斯（John Stanley Griffith）于1967年提出，并由斯坦利·普鲁西纳（Stanley Prusiner）进一步完善。1, 2 格里菲斯提出羊瘙痒症（sheep scrapie）可能是由一种自我复制的蛋白质构象引起的，普鲁西纳强烈支持这一假说，并确定了其分子身份并提出了“朊病毒”这一术语。啮齿动物和鹿类朊病毒的纤维状淀粉样结构（即平行排列的β-折叠片层）现已被解析，这表明朊病毒毒株是通过这些结构中的构象多样性来编码的。3, 4, 5
朊病毒疾病可分为三类：遗传性、散发性和获得性。散发性朊病毒疾病（包括散发性克雅氏病）占大多数病例。这些疾病的发生没有明确的遗传或传染性原因。然而，发现遗传性朊病毒疾病患者的PRNP突变可能导致朊病毒的产生，这为支持其仅由蛋白质构成的性质提供了有力证据。6, 7 在这篇关于朊病毒疾病进展的系列文章的第一篇中，我们综合了与朊病毒疾病风险相关的遗传因素的证据，并回顾了有关遗传性朊病毒疾病临床方面的新证据。我们强调了这些发现对指导诊断、预后和治疗策略的潜力，以及实施个性化治疗策略的重要性。
章节片段
遗传性朊病毒疾病
遗传性朊病毒疾病包含多种表型，这些表型无法用传统的亚型（如克雅氏病、格斯特曼-斯特劳斯勒-谢因克尔综合征和致命家族性失眠症）来完全涵盖，因为这些术语反映的是历史上的临床病理实体，而不是PRNP突变所导致的全部疾病范围。文献中提出了其他分类方法，例如基于主要神经病理特征的分类系统
流行病学
我们对PRNP突变在人群中分布的了解存在偏差、遗传漂变和奠基者效应（图2）。40 如果仅考虑高渗透率的突变，并考虑到各国和监测系统的差异，PRNP突变的全球患病率估计约为每5万人中有1例，约占所有朊病毒疾病发病率的10%。40, 41
在人群数据库中描述了数百种PRNP变异
鉴别诊断
对于没有明确家族史的患者，或者试图确定已知突变携带者的疾病发病时间时，鉴别诊断可能会很具挑战性。我们建议对所有疑似朊病毒疾病的病例进行PRNP测序，无论其家族史如何。遗传性克雅氏病的鉴别诊断是通过排除常见的快速进展型神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和路易体痴呆）和罕见疾病来完成的
临床意义
克雅氏病的管理包括症状控制、姑息治疗以及对高风险亲属和护理人员的支持。这也具有公共卫生意义。遗传咨询对于帮助家庭理解遗传性朊病毒疾病的诊断后果至关重要。71 许多病例没有明确的家族史，这可能是由于新发突变、72 不完全的外显率或亲子关系错误导致的，这使得发现家族风险变得困难
其他朊病毒疾病的遗传易感性
朊病毒疾病的遗传易感性，尤其是最常见的散发性克雅氏病，受到PRNP基因多态性的显著影响。常见的密码子129多态性（编码甲硫氨酸（M）或缬氨酸（V）是大多数人群中的关键因素（东亚地区除外）。欧洲血统人群中MM基因型的频率约为50%，MV基因型约为40%，VV基因型约为10%。47 同型基因型（MM或VV）是病理机制
与散发性朊病毒疾病一样，遗传性朊病毒疾病也表现为异常朊病毒的积累，这些异常朊病毒在组织蛋白提取物的Western blot分析中显示出不同的生化特征（称为PrPSc类型或异常羊瘙痒症形式）。PrPSc类型、特定的PRNP突变以及PRNP密码子129多态性是决定遗传性朊病毒疾病表型变异性的主要因素。93, 94, 95 这些因素的影响程度各不相同结论与未来方向
作为典型的蛋白质错误折叠引起的神经退行性疾病，由于PrP具有明确的治疗靶点，深入了解遗传性朊病毒疾病有助于改进其他神经退行性疾病的诊断和治疗方法。通过研究特定PRNP突变的影响，可以促进合理药物设计。目前正在进行努力，以开发小分子、抗体或其他生物制剂利益声明
PH从罗伯特·科赫研究所（Robert Koch Institute）获得了资助（项目编号139-341）。IZ从罗伯特·科赫研究所（项目编号139-341）和欧盟联合项目-神经退行性疾病研究（JPND）获得了资助。PP从意大利卫生部和研究部以及JPND获得了资助。SM和THM从英国医学研究委员会（Medical Research Council）和伦敦大学学院医院生物医学研究中心获得了资助。致谢
PrionAtRisk联盟的成员帮助我们进行了文献搜索和论文修订。
