miR-338-3p和miR-378a-3p在克罗恩病（Crohn's disease）发病机制中的作用：对炎症性肠病（inflammatory bowel disease）的潜在治疗意义

《Life Sciences》：Role of miR-338-3p and miR-378a-3p as regulators in Crohn's disease pathogenesis: Potential therapeutic implications in inflammatory bowel disease

miR-338-3p/miR-378a-3p通过靶向MACC1和抑制IL33调节炎症反应，在减轻小鼠结肠炎症状及组织损伤中起关键作用。

　　

Ki-Uk Kim | Jung Min Moon | Eunsu Lim | Kang-Bin Dan | Jeongkuk Seo | Kyuwon Kim | Seung Yong Shin | Hyeyoung Min | Chang Hwan Choi

韩国首尔忠安大学药学院，邮编06974

摘要

目的

上皮细胞来源的微小RNA（miRNA）通过改变上皮细胞的通透性和炎症细胞因子的产生，越来越多地被认为与炎症性肠病（IBD）的发病机制有关。本研究比较了克罗恩病（CD）患者和健康对照组的上皮miRNA表达情况，并探讨了它们在实验性IBD模型中的免疫调节作用

材料与方法

通过回结肠镜检查从健康对照组和CD患者（缓解期和活动期）中收集末端回肠样本。通过小RNA测序鉴定出独特的miRNA谱型，包括miR-338-3p和miR-378a-3p，并通过qRT-PCR进行了验证。在硫酸葡聚糖诱导的结肠炎小鼠模型中，给予相应模拟物，通过临床、组织学和分子检测方法评估疾病严重程度、基因表达和免疫细胞浸润情况

主要发现

miR-338-3p/miR-378a-3p模拟物降低了疾病活动评分，减轻了结肠缩短现象，并减少了结肠组织中的Th17细胞浸润。组织学和免疫组化分析证实了组织完整性的改善以及巨噬细胞/T细胞浸润的减少。机制上，miR-338-3p靶向MACC1，而miR-378a-3p抑制了IL33，这是一种与CD发病机制相关的促炎细胞因子。

意义

研究结果强调了miR-338-3p和miR-378a-3p在CD黏膜中的独特作用，并表明它们在调节CD免疫反应方面具有治疗潜力

引言

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种慢性炎症性疾病，其特征是胃肠道内反复出现炎症和组织损伤，导致严重的残疾和发病率[1]。IBD的全球负担不仅在西方国家，也在亚洲国家日益成为关注焦点，这反映了其发病率的上升[2]。

IBD的病因是多因素的，涉及遗传易感性、环境暴露、免疫失调以及肠道微生物组的变化之间的复杂相互作用。尽管进行了大量研究，但其确切的发病机制仍不完全清楚[3],[4]。目前的治疗策略基于靶向治疗原则，包括传统的氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂（抗TNF药物、抗整合素药物和白细胞介素12/23抑制剂）、Janus激酶抑制剂，以及对于药物难治性病例的手术干预[5],[6],[7]。最近的免疫学进展进一步扩展了治疗选择，包括鞘氨醇-1-磷酸调节剂和白细胞介素23抑制剂等药物[8]。然而，现有治疗方法常常伴有不良反应，并且可能会随时间失去疗效，这凸显了发现新的治疗靶点和可靠的生物标志物以改善IBD的诊断、预后和管理的必要性[9]。

微小RNA（miRNA）最近被证明是诊断、预测和治疗多种疾病（包括IBD）的有希望的候选分子[10]。这些小分子非编码RNA在转录后基因调控中起着关键作用，并通过调节免疫反应、上皮屏障完整性和通透性以及自噬参与IBD的发病机制[11]。在IBD患者的炎症肠道组织、生物液体和粪便中观察到了miRNA表达谱的异常，表明它们具有作为IBD诊断生物标志物和治疗靶点的潜力[12]。

在本研究中，我们旨在识别与IBD发病机制相关的特定miRNA，这些miRNA可能成为治疗干预的潜在靶点。通过对CD患者和健康对照组（HC）的miRNA表达模式进行全面分析，我们试图阐明miRNA在CD病理生理学中的作用，并探索它们在结肠炎小鼠模型中的潜在临床应用。此外，我们采用了整合多组学方法，结合miRNA分析和微生物组分析来全面了解IBD的分子特征。通过研究这些调控网络之间的相互作用，我们旨在更好地理解其发病机制，并确定可靠的整合生物标志物，用于IBD的诊断和管理。

部分摘录

组织样本的收集

前瞻性地从被诊断为CD和HC的患者中收集末端回肠组织样本。该研究遵循了机构和国家研究委员会的伦理标准，以及1964年赫尔辛基宣言及其后续修订案。所有参与者在纳入研究前均提供了书面知情同意书。患者来自忠安大学医院的胃肠病学部门，该医院是一家三级转诊医院

健康对照组与CD患者之间差异表达miRNA的选择

建立了四个分析组：正常HC组、缓解期的CD患者组、无炎症病变的活跃CD患者组以及有炎症病变的活跃CD患者组。获取末端回肠组织进行小RNA测序，共筛选出53个在各组间表达差异超过两倍的miRNA（图1A）。在这53个miRNA中，有8个miRNA（hsa-miR-338-3p、hsa-miR-29b-3p、hsa-miR-141-3p、hsa-miR-125b-5p、hsa-miR-378a-3p、hsa-miR-150-5p、hsa-miR-155p-5p）

讨论

IBD涉及多种病理生理因素，不同患者之间的疾病表型差异显著，他们对药物的反应也各不相同[16]。此外，目前很少有方法可以提前预测疾病预后或药物反应（疗效）。现有的先进疗法（包括生物制剂）价格昂贵，且可能引起副作用，如肺结核、过敏反应、皮肤病和恶性肿瘤[17],[18],[19],[20]。尽管如此

作者贡献声明

Ki-Uk Kim：撰写原始稿件、验证、方法学设计、实验研究、数据分析、数据管理。Jung Min Moon：撰写原始稿件、验证、方法学设计、资金筹集、数据分析、数据管理。Eunsu Lim：方法学设计、实验研究、数据分析。Kang-Bin Dan：撰写原始稿件、验证、实验研究。Jeongkuk Seo：撰写与编辑、验证、软件使用。Kyuwon Kim：撰写与编辑、验证、软件使用。Seung Yong Shin：

资助

本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）的资助，资金由韩国政府（科学和信息通信技术部）提供，项目编号为NRF-2021R1F1A1061287（HM）和NRF-2020R1F1A1075489（CHC），以及韩国肠道疾病研究协会2022年的研究支持计划（JMM）和忠安大学医院的生物医学研究所（2021年）（JMM）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢忠安大学药学院的Ji-Yun Lee教授在准备组织学样本方面的支持，以及忠安大学医学院的Hye Won Hwang教授在组织病理学评估方面的专业指导。

手稿准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本工作时，作者使用了Google Gemini 3和Perplexity工具来辅助语法检查和语言编辑。使用这些工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。