《Materials Today Bio》：Engineered Targeted Ce-Based MOF Nanozymes for ROS Scavenging and Inflammatory Reprogramming in Chronic Pancreatitis
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本研究针对慢性胰腺炎（CP）缺乏有效治疗手段的临床难题，开发了负载姜黄素的透明质酸包被铈基金属有机框架纳米系统HC@CeMOF。该系统通过CD44受体介导的靶向作用富集于胰腺炎症部位，利用Ce3+/Ce4+氧化还原循环高效清除ROS，并协同姜黄素抑制NF-κB通路，显著缓解胰腺纤维化进程，为CP的靶向治疗提供了新策略。
慢性胰腺炎（Chronic Pancreatitis, CP）是一种以胰腺进行性纤维化和炎症损伤为特征的难治性疾病，患者常伴随持续性腹痛、胰腺内外分泌功能不全，甚至胰腺癌风险显著升高。全球发病率呈持续上升趋势，但目前临床仅限于对症支持治疗，缺乏有效逆转疾病进展的手段。胰腺纤维化的核心驱动因素是活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）介导的炎症-氧化应激恶性循环：在慢性炎症刺激下，胰腺细胞内线粒体功能障碍、胰酶异常活化及免疫细胞呼吸爆发产生过量ROS，不仅直接诱发细胞损伤，还激活NF-κB等炎症通路，进而促进胰腺星状细胞（Pancreatic Stellate Cells, PSCs）活化为成纤维细胞，导致胶原沉积和组织纤维化。然而，传统抗氧化剂因胰腺解剖位置深、血供分布不均而难以靶向递送，且单一抗氧化策略疗效有限。
针对这一挑战，南昌大学第一附属医院研究团队在《Materials Today Bio》发表论文，提出了一种协同抗氧化/抗纤维化的纳米治疗新平台。该研究通过水热法合成小尺寸铈基金属有机框架（CeMOF），负载天然抗炎姜黄素（Curcumin, Cur），并利用透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）包覆构建靶向纳米系统HC@CeMOF。该系统借助HA与炎症巨噬细胞高表达CD44受体的特异性结合，实现胰腺病变部位的精准富集；在病灶处，CeMOF通过Ce3+/Ce4+可变价态循环模拟过氧化物酶活性，高效清除H2O2、超氧阴离子等ROS，同时缓释的Cur抑制NF-κB磷酸化，下调IL-1β、TNF-α等促炎因子，双途径阻断PSCs活化及胶原沉积。
研究关键技术方法包括：①水热合成与表征技术（TEM、XPS、XRD等验证纳米结构及Ce价态）；②体外自由基清除实验（ABTS·+/DPPH·/PTIO·体系评估抗氧化活性）；③细胞模型（人胰腺星状细胞HPSCs及RAW264.7巨噬细胞）用于毒性、ROS清除及抗纤维化评价；④雨蛙素诱导的小鼠CP模型，通过尾静脉给药结合离体荧光成像、ICP元素分析验证靶向性；⑤组织病理学（H&E、Masson、天狼星红染色）及Western blot、ELISA等多维度评估疗效。
3.1. HC@CeMOF的制备与结构表征
研究通过调控前驱体比例，成功合成粒径约60 nm的立方状CeMOF，负载Cur后经HA包覆得到HC@CeMOF。透射电镜显示HA涂层均匀包裹，元素映射证实C、N、O、Ce分布均匀。XPS分析揭示Ce3+/Ce4+混合价态（Ce3+峰位于886.3/901.8 eV，Ce4+峰位于882.9/899.8 eV），赋予材料优异氧空位及氧化还原活性。药物释放实验表明，在透明质酸酶或H2O2存在下Cur释放加速，体现微环境响应特性。
3.2. 体外生物安全性及ROS清除能力
CCK-8、流式细胞术及活/死染色证实HC@CeMOF在60 μg/mL浓度下对HPSCs存活率无显著影响，溶血率低于1.2%。ABTS·+、DPPH·、PTIO·清除实验显示其浓度依赖性自由基清除能力（60 μg/mL时清除率分别为52.17%、55.37%、32.1%）。在H2O2刺激的RAW264.7细胞模型中，HC@CeMOF处理组ROS阳性细胞比例从59.7%降至14.5%，显著优于游离Cur组。
3.3. 体外抗纤维化效果
Western blot及免疫荧光显示，HC@CeMOF可显著下调HPSCs中α-SMA（α-平滑肌肌动蛋白）和Collagen I（胶原蛋白I）表达，并抑制NF-κB p65磷酸化。机制上，CeMOF的ROS清除作用减轻氧化应激，而Cur的缓释增强了对NF-κB通路的抑制，协同阻遏PSCs活化。
3.4. 体内靶向性与治疗效应
CP模型小鼠尾静脉注射Cy5.5标记的HC@CeMOF后，小动物活体成像及ICP分析显示胰腺部位荧光信号及Ce含量显著高于非靶向组（Cur@CeMOF），且游离HA预注射可竞争性抑制靶向效果，证实CD44介导的主动靶向。治疗3周后，HC@CeMOF组小鼠胰腺萎缩减轻，体重恢复最优，血清淀粉酶下降而脂酶上升。组织病理学显示其显著减少腺泡萎缩、炎症浸润及胶原沉积，免疫组化及Western blot证实α-SMA、Collagen I及p-NF-κB p65表达下调。
3.5. 炎症微环境调控
ELISA检测显示HC@CeMOF治疗组胰腺组织中TNF-α、IL-1β、IL-17等促炎因子水平显著降低，抗炎因子IL-4、IL-10上升，中性粒细胞标志酶MPO活性亦受抑制，表明纳米系统通过重塑炎症微环境延缓纤维化进程。
本研究创新性地构建了兼具靶向性、ROS清除及抗炎功能的纳米平台，突破传统抗氧化剂靶向递送瓶颈，为慢性胰腺炎的临床治疗提供了新思路。该策略不仅适用于CP，也可能拓展至其他ROS相关慢性炎症性疾病的研究中。
