《Maturitas》：Independent and interaction effects of telomere length and life's essential 8 score on the risk of type 2 diabetes mellitus: Findings from a large prospective cohort study
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本研究基于UK Biobank数据，探讨白细胞端粒长度（LTL）和生命关键8评分（LE8）对2型糖尿病（T2DM）风险的独立及联合效应。结果显示，LTL第四 quartile和LE8高评分组分别降低7%和93%的T2DM风险，二者协同作用使风险进一步降至7%，提示整合端粒维护与心血管代谢健康策略对T2DM预防的重要性。
陈泰峰|苏雅琴|杨莉|顾敏琪|梁金亮|李凯欣|舒一浩|陈凯欣|庞金源|胡东升|胡福兰|张明
中国广东省深圳市深圳大学医学院公共卫生学院生物统计学与流行病学系
摘要
目的
利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，研究白细胞端粒长度和Life’s Essential 8评分对2型糖尿病（T2DM）风险的独立和联合影响。
方法
共纳入309,288名基线时无2型糖尿病的参与者。将白细胞端粒长度分为四分位数（Q1-Q4），并将Life’s Essential 8评分分为三组：低分组（< 50分）、中等分组（50–79分）和高分组（≥ 80分）。使用Cox比例风险模型估计2型糖尿病的风险比（HRs）。通过乘法和加法模型评估白细胞端粒长度与Life’s Essential 8评分之间的交互作用。
结果
在中位随访时间为13.33年的情况下，共有9830名参与者发展为2型糖尿病。与Q1组相比，Q4组患2型糖尿病的风险降低了7%（HR = 0.93，95%CI：0.88, 0.99）。与低Life’s Essential 8评分组相比，中等评分组和高评分组患2型糖尿病的风险分别降低了70%（HR = 0.30，95%CI：0.29, 0.31）和93%（HR = 0.07，95%CI：0.06, 0.08）。白细胞端粒长度较长且Life’s Essential 8评分较高的组与白细胞端粒长度较短且Life’s Essential 8评分较低的组相比，2型糖尿病风险降低最为显著（HR = 0.07，95%CI：0.05, 0.08）。观察到白细胞端粒长度与Life’s Essential 8评分对2型糖尿病影响的乘法交互作用（P交互作用< 0.001）和加法交互作用（S = 1.12，95%CI：1.01, 1.25）。
结论
白细胞端粒长度增加和Life’s Essential 8评分的提高在单独作用的基础上协同降低了2型糖尿病的风险，这强调了综合策略的重要性，即同时关注白细胞端粒长度的维持和心血管-代谢健康的优化，以预防2型糖尿病。
引言
糖尿病（DM）是一种多系统疾病，其发生是由于遗传易感性和社会环境因素共同作用导致的代谢功能障碍[1]。2021年，全球糖尿病患病率估计为6.1%，涉及5.29亿人，某些地区的患病率甚至高达12.3%。2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的96%，其中超过50%的2型糖尿病与肥胖有关[2]。糖尿病会增加全因死亡率，主要源于心血管疾病和肾脏疾病，同时还会引发其他多种并发症，包括失明、肢体截肢、慢性疼痛和残疾[3]。因此，如果不加以控制，糖尿病这一公共卫生问题将继续对公众健康造成沉重负担[4]。
2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引起的。先前的流行病学研究已经探讨了许多环境风险因素和部分遗传风险因素。端粒长度（TL）受遗传、表观遗传和环境因素的影响。越来越多的研究表明，端粒长度可能影响糖尿病的发病和进展[5],[6]。端粒是位于真核染色体末端的DNA-蛋白质复合体，负责保护染色体完整性并调控细胞有丝分裂周期[7]。随着细胞不断分裂，端粒会变短，这被认为是细胞衰老的标志[8]。一项包含1936名2型糖尿病患者和2080名非患者的研究表明，2型糖尿病患者的端粒长度相对较短[9]。一项中国队列研究发现，基线时的端粒长度与未来患2型糖尿病的风险显著相关[6]。
美国心脏协会（AHA）建议使用Life’s Essential 8（LE8）——包括饮食、体力活动、体重指数（BMI）、吸烟、血压、血糖、血脂和睡眠时间——来评估心血管健康[10]。研究表明，LE8中包含的几个因素，如保持健康体重、健康饮食、定期锻炼以及戒烟或避免吸烟，与降低2型糖尿病风险密切相关[3],[4]。健康的血压[11]、血糖[12]、血脂[12],[13]和睡眠状况[14]也与2型糖尿病相关。尽管LE8与2型糖尿病的发生和发展密切相关，但关于LE8与2型糖尿病风险之间关联的研究仍较少。
越来越多的证据表明，LE8的各个组成部分也与端粒长度有关。然而，这种关系的生物学机制尚未完全明了。由于端粒富含鸟嘌呤序列，它们特别容易受到氧化应激的影响，从而容易受到活性氧（ROS）的损伤、复制叉停滞和DNA修复障碍[15]。LE8所涵盖的生活方式因素是氧化应激、慢性炎症和代谢稳态的主要决定因素——这三个因素对端粒维持至关重要。不健康的饮食模式、缺乏体力活动和代谢控制不良会增加全身氧化应激和炎症细胞因子，加速端粒缩短[16]。相比之下，定期进行体力活动和健康的饮食模式可以改善线粒体功能，减少炎症，并可能增强端粒酶活性，从而减缓端粒缩短[17]。睡眠时间和血脂异常——也是LE8的组成部分——与较高的氧化负荷、代谢调节受损和端粒长度缩短有关[18],[19]。此外，一项大规模的英国生物银行研究显示，较高的LE8评分与较长的白细胞端粒长度呈正相关[20]，这为生活方式、代谢健康和端粒动态之间的共同作用提供了大规模的流行病学支持。
LE8评分反映了个体基于其生活方式和代谢控制的宏观健康状况，而端粒长度则反映了细胞衰老的微观生物学特征。结合分析LE8和端粒长度可以更全面地揭示2型糖尿病的发病机制。研究表明，LE8的组成部分包括饮食[21]、体力活动[22]、睡眠时间[23]、BMI[24]、吸烟状况[25]、血糖[26]、血脂[27]和血压[28]，这些因素都与端粒长度相关。然而，关于LE8和端粒长度对2型糖尿病的联合影响以及它们之间的相互作用的研究仍然不足。本研究的目的是基于英国生物银行的大规模队列数据，探讨端粒长度和2型糖尿病之间的关联，以及LE8与2型糖尿病之间的关联，为识别2型糖尿病高风险人群和早期预防提供依据。
研究设计和人群
本研究参与者来自英国生物银行（UK Biobank），这是一个大型基于人群的队列研究，2006年至2010年间招募了超过50万名40-69岁的志愿者[29]。从英国生物银行中提取了年龄、性别、种族、收入水平、教育水平、饮食状况、吸烟和饮酒状况、体力活动、BMI、癌症等相关信息。排除了基线时患有2型糖尿病的参与者以及端粒长度（LTL）和LE8数据缺失的参与者。
基线特征
共有309,288名参与者参与了本研究，中位年龄（IQR）为57.0岁（范围：50.0-63.0岁）。其中44.5%为男性。按2型糖尿病状态划分的参与者详细基线特征见表1。在中位随访时间为13.33年的过程中，共有9830名参与者发展为2型糖尿病。所有变量在2型糖尿病组和非2型糖尿病组之间存在统计学上的显著差异。在2型糖尿病患者中，白人和拥有大学学位的比例较低。
讨论
本研究考察了白细胞端粒长度（LTL）和Life’s Essential 8心血管健康评分对2型糖尿病发病风险的独立和联合影响。总体而言，在调整了人口统计、社会经济和家族因素后，较长的LTL与较低的2型糖尿病风险呈适度关联。同样，较高的LE8评分也显示出强烈的保护作用，降低了2型糖尿病风险。值得注意的是，我们发现了LTL和LE8之间的显著乘法和加法交互作用，表明它们的联合效应
结论
升高的白细胞端粒长度和Life’s Essential 8评分不仅单独降低了2型糖尿病风险，还产生了协同效应，进一步显著降低了2型糖尿病风险。这突显了生物老化过程、生活方式因素和代谢健康在2型糖尿病预防中的关键相互作用。强调了综合策略的重要性，即同时关注白细胞端粒长度的维持和心血管-代谢健康的优化，以预防2型糖尿病。
作者
陈泰峰负责本研究的设计、撰写和最终内容，并分析了数据。
苏雅琴负责本研究的设计、撰写和最终内容。
杨莉负责本研究的设计、撰写和最终内容。
顾敏琪对稿件进行了严格审阅。
梁金亮对稿件进行了严格审阅。
李凯欣对稿件进行了严格审阅。
舒一浩对稿件进行了严格审阅。
陈凯欣对稿件进行了严格审阅。
伦理批准
UKB研究获得了North West Haydock研究伦理委员会的伦理批准（参考编号：21/NW/0157），并遵循了《赫尔辛基宣言》进行。所有研究参与者均提供了书面知情同意书。
来源和同行评审
本文未经委托撰写，经过了外部同行评审。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：82273707和82373675）、广东省自然科学基金（资助编号：2024A1515010972）、深圳市科学技术发展基金（资助编号：JCYJ20220818095818040和JCYJ20240813143014019）以及深圳大学优秀青年教师培养计划（资助编号：SZU2024YZZKY001）的支持。
致谢
作者感谢所有参与本研究的研究人员和工作人员。
