衰老的癌相关成纤维细胞在癌症进展中的作用：从形成到治疗机会

《Mechanisms of Ageing and Development》：Senescent cancer-associated fibroblasts in cancer progression: From formation to therapeutic opportunities

衰老的癌症相关成纤维细胞（senCAFs）通过分泌SASP因子促进肿瘤恶性发展，靶向清除senCAFs或抑制其SASP信号通路是新型治疗策略。

　　

冯英英|支晓晨|肖婷|冯琳

中国科学院医学科学院/北京协和医学院国家癌症中心/国家临床研究中心/癌症医院分子肿瘤学国家重点实验室，病因与癌变机制部，北京100021，中国

摘要

癌相关纤维母细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中的关键细胞成分，包含多种亚型，每种亚型在癌症发展中都扮演着独特而重要的角色。衰老的癌相关纤维母细胞（senCAFs）是一类新发现的CAFs亚群，其特征是高表达与衰老相关的标志物。值得注意的是，senCAFs通过分泌多种与衰老相关的分泌型因子（SASP因子），如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、基质金属蛋白酶（MMPs）和转化生长因子-β（TGF-β），显著促进肿瘤恶性进展，从而促进肿瘤细胞增殖、侵袭、免疫抑制以及对癌症治疗的抵抗。因此，针对senCAFs——无论是通过选择性清除这类细胞还是抑制其SASP因子——都代表了癌症治疗的一种有前景的方法。新兴的治疗方法包括药理学抑制关键的SASP调控通路（例如JAK/STAT3和NF-κB）以及针对个别SASP成分的拮抗剂。此外，正在积极探索利用senolytic药物和针对senCAF特异性标志物（例如TSPAN8）的疗法。此外，包括靶向衰老相关表面蛋白的CAR-T细胞在内的免疫疗法也提供了有趣的途径。这些进展突显了senCAFs作为有吸引力的治疗靶点，并强调了将SASP抑制剂和senolytic药物整合到精准肿瘤学范式中的潜力。

引言

细胞衰老是一种由内部或外部压力引发的稳态失衡状态，其特征是细胞周期终止和称为衰老相关分泌型因子（SASP）的过度分泌现象（Schmitt等人，2022年）。衰老细胞在各种生理和病理背景下可以产生双重效应。有益的是，细胞衰老可以抑制异常细胞的增殖，并有助于组织再生和重塑（He和Sharpless，2017年）。然而，持续存在的衰老细胞的积累可能会通过分泌多种SASP因子对周围组织产生负面影响（Mu?oz-Espín和Serrano，2014年）。

肿瘤微环境（TME）为肿瘤细胞提供了必要的支持性“土壤”（Anderson和Simon，2020年；Baghban等人，2020年；Quail和Joyce，2013年）。癌相关纤维母细胞（CAFs）是TME中最主要的基质细胞类型，与较差的预后相关（Liu等人，2016年）。CAFs包含多种亚型，如肌纤维母细胞样CAFs（myCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs），每种亚型在肿瘤发展中都发挥着独特而重要的作用（Chen等人，2021年）。最近，衰老的癌相关纤维母细胞（senCAFs）——一种高表达与衰老相关标志物和衰老特征的CAFs亚型——引起了广泛的研究兴趣。受到衰老和各种压力因素（如化疗和放疗）的影响，CAFs可以进入衰老状态，从而成为senCAFs。senCAFs大量分泌多种SASP因子，包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和基质金属蛋白酶（MMPs），这些因子共同促进了肿瘤细胞增殖、侵袭、免疫抑制和治疗抵抗（Fan等人，2024年；Higashiguchi等人，2023年；Wang等人，2017年）。尽管对senCAF生物学的理解取得了显著进展，但该领域的研究仍相对处于初级阶段。senCAFs驱动肿瘤发生的许多潜在机制尚未完全明确，因此针对senCAFs进行治疗仍面临挑战。本综述全面概述了细胞衰老和senCAFs，强调了它们的定义特征、形成机制、促肿瘤发生功能以及新兴的靶向策略。最后，我们概述了未来的研究方向并讨论了转化应用的机会。

章节摘录

细胞衰老

细胞衰老的特点是由各种内部和外部压力引发的稳定细胞周期终止，伴随着细胞形态、代谢和基因表达谱的显著变化（Kumari和Jat，2021年）。尽管衰老细胞停止增殖，但它们仍然具有代谢活性并经历显著的表型转变（Herranz和Gil，2018年）。在这里，我们总结了用于识别衰老细胞的关键特征。

稳定的细胞周期终止是……

肿瘤微环境概述

癌细胞可以被视为与宿主内部环境的细胞和非细胞成分相互作用的“生物体”，不仅包括局部的TME，还包括远处的器官微环境，以及免疫系统、神经系统和内分泌系统，从而构建一个自我维持的肿瘤生态系统（Chen和Song，2022年）。TME代表了支持肿瘤细胞生长和存活的特化微环境，包含多种细胞群体、基质成分和分子信号。

癌相关纤维母细胞

CAFs是TME中主要的基质细胞群体，对肿瘤细胞的行为具有关键影响。它们通过分泌可溶性因子、调节ECM重塑、促进血管生成和介导免疫调节来调控癌症进展（Chen和Song，2019年）。CAFs通常通过其细长的纺锤形形态以及高表达间充质标志物（如vimentin（VIM）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、纤维母细胞活化蛋白（FAP）等来识别。

senCAFs的特征

CAF的衰老产生了一类称为senCAFs的特化亚群，它们具有衰老细胞的共同特征，如由p53/p21和p16^INK4a通路介导的细胞周期终止、持续的DNA修复（DDR）以及SASP因子（Fan等人，2024年）。Bartholomew等人的研究表明，caveolin-1可以作为senCAFs的标志物，实验证据表明caveolin-1的过表达可以诱导CAFs衰老（Bartholomew等人，2009年）。此外，senCAFs还具有独特的……

结论

本综述全面概述了TME中senCAFs的分子特征、形成机制、促肿瘤发生作用以及潜在的靶向策略。CAFs向衰老状态（senCAFs）的转变是由内在因素（如复制耗竭）和来自肿瘤微环境的外部信号（如化疗和放疗）共同驱动的。尽管senCAFs处于内在的生长停滞状态，但它们仍然对肿瘤进展有显著贡献。

作者贡献

YYF和LF参与了研究的构思和设计。YYF负责材料准备和数据收集。XCZ负责验证。YYF撰写了初稿。TX和LF修订了手稿并润色了语言。所有作者都阅读并批准了最终版本的手稿。

资助

本研究得到了国家自然科学基金[项目编号82372718]和中国科学院医学科学创新基金[CIFMS][项目编号2021-I2M-1-014, 2021-I2M-1-050]的支持。

CRediT作者贡献声明

肖婷：写作 – 审稿与编辑。 支晓晨：验证。 冯琳：写作 – 审稿与编辑，概念构思。 冯英英：写作 – 初稿撰写，数据整理，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。