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本综述揭示了肺腺癌（LUAD）中高可塑性细胞状态（HPCS）的关键作用。研究通过谱系示踪与细胞消融技术证实，HPCS是驱动肿瘤异质性、恶性进展及化疗/靶向治疗（如KRASG12D抑制剂MRTX1133）耐药的核心枢纽，靶向HPCS可有效抑制肿瘤生长并清除残余病灶，为肺癌治疗提供了新靶点。
报告基因系统构建与HPCS鉴定
研究团队开发了Slc4a11MCD/+报告系统，通过在Slc4a11基因位点敲入包含mScarlet荧光蛋白、他莫昔芬激活的Cre重组酶（creERT2）及人白喉毒素受体（DTR）的自杀基因盒（MCD盒），实现对HPCS的可视化、分离、谱系示踪与消融。在自体原发KP（KrasG12D/+; Trp53-/-）肺腺癌模型中，mScarlet+细胞占肿瘤细胞的17.0±4.3%，与单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定的HPCS比例高度一致。空间分析显示，HPCS细胞在肿瘤组织中呈小簇或单个分布，高表达Slc4a11与整合素α2（Itga2），并富集HPCS基因特征。
HPCS作为细胞状态转换枢纽
谱系示踪实验表明，HPCS具有极高的可塑性，能够分化为早期肿瘤性（分化）和进展期肺腺癌细胞状态。在腺瘤（6-8周）和腺癌（12-14周）模型中，HPCS来源的细胞可产生所有观察到的癌细胞状态。表型体积定量分析显示，HPCS衍生细胞的表型多样性在14天追踪期内显著增加，证实其是驱动肿瘤内异质性的关键来源。相比之下，标记AT1样细胞状态（Hopx+）的谱系示踪显示其可塑性低，细胞状态相对固定。
HPCS驱动肿瘤生长与进展
纵向谱系示踪结合分泌型荧光素酶（G-Luc/C-Luc）监测发现，HPCS来源的细胞在体内具有更高的生长潜能。在早期肿瘤形成阶段消融HPCS细胞，可阻断良性向恶性转变；在已建立的肿瘤中消融HPCS，则能显著降低肿瘤负荷。机制上，HPCS本身处于静止状态，但其衍生细胞迅速进入细胞周期并增殖，是肿瘤生长的关键驱动力。
HPCS是耐药细胞状态的起源
在化疗（顺铂）或KRASG12D靶向治疗（MRTX1133）压力下，非HPCS来源的细胞被大量清除，而HPCS来源的细胞富集于微小残留病灶（MRD），并分化为耐药细胞状态（如AT1样状态）。联合HPCS消融与标准治疗可近乎完全清除肿瘤，证明靶向HPCS能克服治疗耐药。
HPCS在多种癌种与再生上皮中的保守性
HPCS特征在结直肠癌、胰腺导管腺癌、头颈癌等多种实体瘤的scRNA-seq数据中均被检测到，且与“应激”原型状态高度相关。此外，HPCS特征在肺、胰腺、肠道及皮肤损伤后再生的上皮细胞中同样富集，提示其可能是上皮损伤应答中保守的过渡状态，在肿瘤中被劫持用于恶性进展。
治疗靶向潜力
利用uPAR（由Plaur编码）在HPCS中的高表达，研究设计了靶向uPAR的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。在移植瘤模型中，uPAR CAR-T能有效消融HPCS细胞并抑制肿瘤生长。这表明靶向HPCS表面标记（如uPAR）是治疗肺腺癌及其他癌种的可行策略。
总结
该研究确立了HPCS是肺腺癌进展、异质性产生和治疗耐药的关键细胞状态枢纽。靶向这一可塑性状态，为抑制肿瘤演进和根除耐药提供了新的治疗思路。
