《Neurotherapeutics》：Metaplasticity in swallowing system via cross-modal neurostimulation: A randomized crossover trial with magnetoencephalography
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本研究针对神经刺激治疗个体反应差异大的问题，创新性地探讨了经颅直流电刺激(tDCS)预处理对咽部电刺激(PES)诱导吞咽网络皮质激活的调节作用。通过脑磁图(MEG)监测，发现阴极tDCS+PES可显著增强挑战性吞咽任务中θ频段事件相关去同步化(ERD)，而阳极tDCS+PES则降低α频段ERD，首次证实了跨模态神经刺激可诱导吞咽系统元可塑性，为优化神经源性吞咽障碍治疗方案提供了新思路。
吞咽，这个看似简单的生理动作，实则是由复杂神经网络精密调控的过程。当脑卒中、帕金森病等神经系统疾病损伤这些网络时，便会导致吞咽障碍（dysphagia）的发生。患者不仅面临营养不良、脱水的风险，更可能因误吸引发危及生命的吸入性肺炎。目前，咽部电刺激（PES）和经颅直流电刺激（tDCS）等神经刺激技术已被证明能促进吞咽神经网络的结构和功能可塑性，有助于神经源性吞咽障碍的功能恢复。然而，这些疗法的推广应用却面临着一个巨大挑战：个体间的治疗反应存在显著差异。
这种差异性可能源于患者基线大脑激活状态的不同。有没有一种方法能够“校准”大脑的状态，使其对后续的神经刺激做出更一致、更优化的反应呢？答案可能藏在一个叫做“元可塑性”（metaplasticity）的机制中。元可塑性是神经系统的一种稳态机制，能够根据刺激前神经网络的激活状态来调节其对神经可塑性诱导刺激的反应。简单来说，一个已经处于高激活状态的神经元，其产生进一步兴奋性可塑性的阈值会提高，反之亦然。在人类研究中，预先用非侵入性脑刺激（NIBS）对咽部运动皮层进行预处理，可以增强其对后续神经刺激的反应。然而，这种元可塑性现象是否存在于跨模态（皮层-外周）刺激中，例如联合使用tDCS和PES，此前尚属未知。
为了回答这个问题，研究人员在《Neurotherapeutics》上发表了一项开创性的研究。他们设计了一项随机交叉试验，旨在探讨tDCS预处理对PES诱导的健康成年人吞咽相关皮质激活和吞咽功能的影响。研究招募了21名健康志愿者，他们在三次独立的访问中，以随机顺序接受三种实验条件：（1）阳极tDCS（1 mA, 20分钟）预处理后接受PES（5Hz, 10分钟）；（2）阴极tDCS（1.5 mA, 10分钟）预处理后接受PES；（3）假刺激tDCS预处理后接受PES。研究人员在干预前（基线）和干预后立即使用脑磁图（MEG）测量受试者在“自主吞咽”和“挑战性吞咽”任务中吞咽相关网络的皮质激活情况，并通过颏下肌电图（EMG）和限时饮水测试（TWST）评估吞咽行为。
主要关键技术方法
本研究采用随机交叉设计，21名健康志愿者依次接受三种tDCS（阳极、阴极、假刺激）预处理后PES的干预方案。利用脑磁图（MEG）记录吞咽任务时的皮质振荡活动，通过线性约束最小方差（LCMV）波束成形器进行源定位分析，并采用基于簇的非参数随机化方法评估干预前后事件相关去同步化（ERD）的显著变化。吞咽行为通过限时饮水测试（TWST）和表面肌电图（EMG）参数进行评估。
研究结果
行为学结果
限时饮水测试（TWST）结果显示，干预对每次吞咽的容量有主效应，干预后容量显著大于基线，但三种干预条件之间无显著差异。吞咽持续时间或吞咽容量均未发现显著的干预效应、时间效应或交互作用。在MEG测量期间，自主吞咽任务中的吞咽次数和头部运动在不同条件下具有可比性，挑战性吞咽任务的命中率、吞咽持续时间、EMG功率和峰峰值振幅均无显著的干预效应、时间效应或交互作用。这表明在吞咽功能正常的年轻健康志愿者中，干预未引起吞咽行为的显著改变，可能存在“天花板效应”。
皮质激活结果
基线时，吞咽相关的事件相关去同步化（ERD）从θ到低γ频段均有观察到，其中最显著的激活出现在α和β频段。吞咽相关的激活在双侧半球均被观察到，主要定位于中央区周围皮层，对应于初级和次级感觉运动区，右侧半球的激活更强。
干预效应主要体现在更具认知需求的挑战性吞咽任务中，而在简单的自主吞咽任务中未发现显著变化：
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阳极tDCS+PES：在α频段（8-13 Hz）引起任务相关ERD的显著减弱，表明吞咽相关网络激活降低。这种衰减在双侧半球均可见，最显著的降低位于左前额叶皮层。
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阴极tDCS+PES：在θ频段（4-8 Hz）引起ERD的显著增加，表明吞咽相关网络激活增强。增加是双侧性的，最显著的增加位于左初级运动皮层。
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假刺激tDCS+PES（即PES单独作用）：同样在θ频段引起任务相关ERD的显著增加，最显著的增加位于右初级运动皮层。这反映了PES本身对吞咽网络的兴奋作用。
结论与意义
这项研究首次为人类吞咽系统中存在跨模态（皮层预处理联合外周神经刺激）诱导的元可塑性提供了证据。研究结果表明，预处理tDCS的极性决定了后续PES对吞咽相关皮质激活的调节方向：阴极tDCS预处理后PES可增强吞咽网络激活，而阳极tDCS预处理后PES则减弱激活。这种极性依赖的效应符合元可塑性的核心原则：当咽部运动皮层被阴极tDCS抑制后（使其处于低兴奋状态），其对后续兴奋性刺激（PES）的反应会增强；而当其被阳极tDCS兴奋后（处于高兴奋状态），对后续兴奋性刺激的反应则会减弱，这是一种内稳态调节机制，防止神经活动过度偏离生理范围。
尽管在健康的年轻受试者中未观察到吞咽行为的显著改善，但皮质激活模式的改变揭示了跨模态神经刺激调控吞咽网络兴奋性的巨大潜力。这为优化神经源性吞咽障碍（如脑卒中后吞咽障碍）的神经刺激治疗方案提供了新的思路。通过利用元可塑性原理，预先使用特定极性的tDCS对大脑状态进行“校准”，可能提高后续PES治疗的有效性和一致性，从而减小个体差异，提升整体疗效。未来研究需要聚焦于老年人群及吞咽障碍患者，验证这种预处理策略的临床价值，并探索其潜在的神经生化机制。
