《Redox Biology》：Serinc2-STAT3 protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity via promoting mitochondrial bioenergetics
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阿霉素（DOX）心脏毒性缺乏有效干预靶点。武汉大学团队构建Serinc2敲除与心肌特异性过表达小鼠，发现Serinc2缺失加重而过表达缓解DOX诱导的氧化应激、凋亡及线粒体损伤；机制上，Serinc2结合并促进STAT3磷酸化，增强线粒体融合与OXPHOS，提升ATP。研究提示上调Serinc2或可作为防治DOX心肌病新策略。
阿霉素（Doxorubicin, DOX）是多种恶性肿瘤一线化疗药物，临床却伴随剂量累积性心脏毒性，约四分之一患者在用药后十年出现心力衰竭，严重限制其应用。心肌细胞线粒体占细胞体积30%，承担90% ATP供应，DOX在线粒体内浓度可达血浆百倍，通过结合心磷脂破坏电子传递链（ETC）复合体，引发活性氧（ROS）爆发、膜电位崩溃及心肌凋亡，成为毒性核心环节。然而，目前尚无特异性保护心肌同时不削弱抗肿瘤效力的干预手段。
面对这一空白，武汉大学中南医院心内科Gang Wu团队将目光投向膜脂合成调控蛋白Serinc2。该分子曾被报道维持细胞膜完整性，但其在心脏中的功能未知。作者假设：Serinc2可能通过稳定线粒体膜脂质微环境，进而保护ETC功能，减轻DOX心肌损伤。
为验证设想，研究依次采用基因工程小鼠、原代心肌细胞模型及多组学手段，系统解析Serinc2在DOX心脏毒性中的角色与机制。
关键技术方法：
构建全身Serinc2敲除（Serinc2-KO）与心肌特异性AAV9-cTnT-Serinc2过表达小鼠，复制4周低剂量DOX（5 mg kg week，累积20 mg kg）慢性心肌病模型；
新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）结合siRNA与腺病毒（Ad-Serinc2）实现双向表达调控；
超声心动图、组织形态学、ROS探针（DHE、DCFH-DA）、TUNEL凋亡检测评估心功能与损伤；
透射电镜（TEM）与JC-1、Mito-SOX染色观察线粒体形态、膜电位及mtROS；
转录组+蛋白组联合筛选，免疫共沉淀-质谱（Co-IP/MS）鉴定互作蛋白，核-质分离Western blot解析STAT3磷酸化与亚细胞分布。
研究结果：
3.1 Serinc2在DOX损伤心脏与心肌细胞中表达显著下调，免疫荧光显示其定位于心肌细胞且与线粒体共定位。
3.2 在整体动物水平，Serinc2缺失加重DOX诱导的LVEF与LVFS下降、心肌酶（CK-MB、LDH、cTnT）升高、心肌萎缩及间质纤维化；同时ROS、MDA升高，SOD降低，TUNEL阳性细胞及促凋亡蛋白Bax、cleaved-caspase3增加，抗凋亡Bcl-2下降。
3.3 相反，心肌特异性过表达Serinc2显著改善心功能指标，抑制上述氧化应激与凋亡变化，提示其具有强大心肌保护效应。
3.4 体外实验复制了在体结果：敲低Serinc2放大DOX损伤，过表达则减轻细胞毒性，证实细胞自主性保护作用。
3.5–3.6 机制层面，转录组KEGG与GO分析显示“氧化磷酸化”“线粒体呼吸链复合体”为最富集通路。TEM观察到Serinc2缺失加剧DOX导致的线粒体肿胀、嵴断裂与数量增多（过度分裂），并降低ATP产量；蛋白水平显示融合蛋白MFN2、OPA1下调，分裂蛋白Drp1上调，ETC复合体I–V亚基（NDUFB8、SDHB、UQCRC2、MTCO2、ATP5A1）表达下降。过表达Serinc2则逆转上述变化，恢复线粒体融合-分裂平衡与能量生成。
3.7–3.8 在NRVMs中，Serinc2敲低进一步降低ATP、破坏膜电位并增加mtROS；过表达则改善线粒体功能，验证细胞水平的线粒体保护效应。
3.9 Co-IP/MS筛选出STAT3为Serinc2潜在互作蛋白，免疫共沉淀与荧光共定位证实两者结合。DOX降低核p-STAT3与线粒体p-STAT3水平，Serinc2缺失进一步削弱两者磷酸化；过表达则增强STAT3磷酸化及核-线粒体转位。
3.10 功能挽救实验显示，siRNA敲低STAT3可抵消Serinc2过表达对DOX损伤、氧化应激、凋亡及线粒体功能的保护作用，证明Serinc2-STAT3轴是介导心肌保护的关键通路。
结论与讨论：
该研究首次揭示Serinc2是DOX心脏毒性的内源性保护因子，其作用不依赖抗肿瘤免疫或药物代谢，而是通过直接结合STAT3、促进其双位点磷酸化，从而同步激活核内转录程序与线粒体能量工厂：一方面增强MFN2/OPA1介导的线粒体融合，抑制过度分裂；另一方面提升ETC复合体稳定性与ATP合成，减少ROS泄漏，最终减轻心肌细胞凋亡与心功能障碍。由于Serinc2本身参与膜磷脂合成，其过表达还可能通过优化线粒体膜脂质微环境，为ETC复合体提供“肥沃”的脂质土壤，这一双重机制使其区别于传统抗氧化剂。
论文发表于《Redox Biology》，为拓展DOX心脏保护提供了可药物化的新靶点。未来若通过心脏特异性AAV或小分子激动剂上调Serinc2，有望在临床层面实现“化疗不伤心”的精准干预。
