《Sleep Medicine》：Modulation of Spinal and Cortical Neuronal Excitability by Transcutaneous Spinal Direct Current Stimulation in Restless Legs Syndrome
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本研究探讨经皮脊髓直接电流刺激（tsDCS）对不宁腿综合征（RLS）患者皮层和脊髓兴奋性的影响，发现tsDCS显著改善患者症状及睡眠质量（IRLS-RS降低12.20±5.68，PSQI降低4.60±2.72），可能通过延长皮层静息期、增强抑制功能及降低脊髓兴奋性实现。
王立|郝文思|王德全|李思然|苏欣|刘春燕|王玉萍
首都医科大学宣武医院神经内科，北京，中国
摘要
研究目的
本研究探讨了经皮脊髓直流电刺激（tsDCS）对不安腿综合征（RLS）患者皮质和脊髓兴奋性的影响，从而揭示了tsDCS改善RLS症状的神经电生理机制。
方法
30名RLS患者被随机分配到活性RLS-tDCS组或假刺激组，持续2周。使用国际不安腿综合征评分量表（IRLS-RS）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估症状严重程度和睡眠质量。通过测量腓肠肌的H反射和经颅磁刺激诱发的运动诱发电位（TMS-MEP）等电生理参数，来评估治疗前后皮质和脊髓兴奋性的变化。
结果
主要分析显示，RLS-tDCS组的IRLS-RS评分改善幅度（Δ = 12.20 ± 5.68）显著大于假刺激组（Δ = 1.20 ± 3.59，t = 6.337，p = 0.000）。RLS-tDCS组的PSQI评分改善幅度（Δ = 4.60 ± 2.72）也显著大于假刺激组（Δ = 0.40 ± 2.26；t = 4.598，p < 0.001）。经过14天的tsDCS治疗后，RLS-tDCS组的皮质静默期显著延长，运动任务休息15分钟后MEP幅度显著增加，下肢的H2/H1比率显著降低。假刺激组的任何电生理参数均无显著变化。
结论
我们的研究结果表明，阳极tsDCS可以显著改善RLS患者的临床症状，并降低IRLS-RS和PSQI评分。这可能是通过增强皮质抑制功能从而降低脊髓神经元兴奋性实现的。
引言
不安腿综合征（RLS）是一种常见的神经感觉运动障碍，其特征是无法抑制地想要移动下肢，通常伴有不适感。RLS的确切发病机制尚不清楚，但目前证据表明涉及多种因素，包括遗传倾向、铁缺乏、皮质感觉运动整合功能障碍以及脊髓传导通路异常[1]、[2]。
电生理学证据表明，RLS的发病机制可能与中枢神经系统内的感觉运动整合异常有关。RLS患者的皮质静默期在夜间缩短，表明皮质抑制功能受损[3]。同时，RLS患者的主动运动阈值显著降低，提示皮质运动区域兴奋性增强[3]。RLS患者的关联感觉运动相互作用和皮质可塑性也发生改变。具体来说，手指运动任务后缺乏显著的幅度变化表明皮质可塑性和/或运动学习模式异常[4]、[5]。这些研究表明，降低皮质兴奋性和改善中枢感觉运动整合有助于缓解RLS的临床症状。
此外，中枢神经系统下行抑制通路的功能障碍[6]会导致脊髓神经元过度兴奋，这也可能是RLS的发病机制之一。一些研究将RLS视为一种疼痛控制障碍，其特征是脊髓上行的抑制机制功能障碍[7]。RLS患者中Ib条件反射的H反射抑制显著降低，表明I组非互惠抑制受损，与脊髓回路兴奋性增强相关[8]。与这一生理机制一致，Heide等人报告称RLS患者的H2/H1比率显著高于健康对照组[9]。这一发现表明RLS患者的腓肠肌H反射通路兴奋性增加。此外，RLS患者表现出过度的腿部运动，包括周期性腿部运动（PLMs）。这些发现，加上腓肠肌H反射的增强和PLMs的存在，表明RLS的病理生理机制可能涉及上行脊髓感觉通路的过度激活、脊髓上行的抑制受损以及脊髓运动输出的过度兴奋[10]。总体而言，这些发现表明，旨在阻断异常感觉输入、改善中枢感觉运动整合、增强下行抑制控制和降低异常脊髓兴奋性的治疗策略可能有助于缓解RLS的临床症状。
目前RLS的治疗方法主要包括补充铁剂、多巴胺能药物、α2δ配体（加巴喷丁和普瑞巴林）、阿片类药物和苯二氮卓类药物。这些药物可能能够调节皮质兴奋性并改善感觉运动整合，从而缓解RLS的症状[11]。然而，长期药物治疗存在疗效下降、剂量增加和症状加重等局限性[12]。因此，针对RLS的非药物干预研究已成为研究的重点。
临床研究表明，经皮脊髓直流电刺激（tsDCS）可以调节上行敏感通路、下行皮质脊髓通路以及局部脊髓神经网络内的节段通路[13]。这种调节作用为其在慢性疼痛管理和运动功能增强方面的潜在治疗作用奠定了基础[14]、[15]。然而，专门研究tsDCS治疗RLS的研究仍然有限。Heide等人的研究表明，阳极tsDCS可增加脊髓活动并改善RLS症状；然而，该研究仅评估了短期效果[9]。关键的是，tsDCS影响RLS患者皮质和脊髓兴奋性的直接电生理机制仍不清楚。
这项随机、假对照研究通过测量TMS-MEP和H反射，证明了tsDCS通过降低皮质兴奋性和改善中枢感觉运动整合来缓解RLS的临床症状。
受试者
我们从宣武医院神经内科的睡眠诊所招募了30名RLS患者（23名女性，7名男性；平均年龄：62.1 ± 8.04岁）。患者由经验丰富的神经科医生根据2014年国际不安腿综合征研究组制定的标准进行诊断。所有患者被随机分为阳极刺激组（RLS-tDCS）和假刺激组，每组15人。详见图1。
结果
RLS-tDCS组和RLS假刺激组在性别、年龄和药物使用方面没有显著差异（p=1.00，p=0.63，p=1.00）（表S1）。
主要分析显示，RLS-tDCS组的IRLS-RS评分改善幅度（Δ = 12.20 ± 5.68）显著大于假刺激组（Δ = 1.20 ± 3.59，t = 6.337，p = 0.000）。RLS-tDCS组的PSQI评分改善幅度（Δ = 4.60 ± 2.72）也显著大于假刺激组（Δ = 0.40 ± 2.26；t = 4.598，p < 0.001）。
讨论
RLS是一种常见的神经感觉运动障碍。这种状况不仅会在夜间引起不适，还会导致长期严重的睡眠障碍、白天过度疲劳、认知能力下降以及整体生活质量下降。此外，它还与焦虑、抑郁和心血管疾病发病率增加有关[22]。曾经作为主要治疗方法的多巴胺受体激动剂目前已不再推荐使用。
结论
总之，这项随机假对照试验表明，阳极tsDCS是一种有效且耐受性良好的干预措施，可以改善RLS患者的临床症状。这可能是由于阳极tsDCS通过增强上行感觉通路中的抑制中间神经元间接降低了脊髓运动神经元的兴奋性。考虑到长期药物治疗RLS的局限性和风险，tsDCS作为一种有前景的治疗手段具有重要意义。
作者贡献声明
王德全：方法学、调查、数据管理、概念化。
郝文思：撰写——初稿、可视化、软件、方法学、数据管理。
王思然：验证、方法学、调查、数据管理、概念化。
刘春燕：撰写——审阅与编辑、监督、方法学、调查、概念化。
苏欣：调查、数据管理。
李思然：资源获取、调查、数据管理。
王玉萍：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理。
披露声明
作者声明他们没有可能影响本文报告的竞争性财务利益或个人关系。
数据可用性声明
如需获取支持本研究结果的数据，可通过发送电子邮件给通讯作者获得。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
致谢
本工作得到了
国家重点研发计划（项目编号2021YFC2501400）的支持。
