《Sleep Medicine》：The effect of Dual Orexin Receptor Antagonists on sleep: a systematic review and pairwise meta-analysis
编辑推荐：
双 Orexin 受体拮抗剂（DORAs）疗效及安全性系统综述：纳入77项随机对照试验（16,416例），DORAs显著改善主观总睡眠时间（MD=18.91分钟），但睡眠质量未提升（SMD=0.19），增加嗜睡风险（RR=2.91），失眠风险无差异。研究强调DORAs在各类失眠患者中的适用性及安全性边界，为临床决策提供依据。
阿纳斯塔西奥斯·斯特凡努（Anastasios Stefanou）、帕拉斯凯维·兰普罗普卢（Paraskevi Lampropoulou）、帕拉斯凯维·帕帕盖奥尔吉乌（Paraskevi Papageorgiou）、伊奥安娜·博斯库（Ioanna Boskou）、安德烈亚斯·S·拉帕斯（Andreas S. Lappas）、尼古拉奥斯·克里斯托杜卢（Nikolaos Christodoulou）、瓦西利奥斯·潘特莱蒙·博齐卡斯（Vasilios Panteleimon Bozikas）、米尔托·T·萨马拉（Myrto T. Samara）
希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学健康科学学院医学院第二精神病学系
摘要
支持失眠药物治疗的证据仍然有限。双 orexin 受体拮抗剂（DORAs）作为一种新型药物类别，显示出治疗潜力。本系统评价和荟萃分析评估了 DORAs 在所有适用人群中的疗效、安全性和耐受性，不论其诊断结果如何。
共纳入 77 项试验（16,416 名参与者）。DORAs 改善了主观总睡眠时间（MD = 18.91 分钟，95% CI：15.87 至 21.95 分钟）。睡眠质量没有改善（SMD = 0.19，95% CI：-0.02 至 0.39）。DORAs 增加了嗜睡的风险（RR = 2.91，95% CI：2.31 至 3.67），而失眠方面没有发现差异（RR = 0.97，95% CI：0.60 至 1.57）。这些效果在不同治疗持续时间中是一致的。
DORAs 显然具有较好的疗效、安全性和耐受性。但在非失眠情况下进行临床解读时应谨慎，因为相关数据较为稀缺。
引言
失眠是一种影响全球数百万人的睡眠-觉醒障碍，患病率为 30-35%，且在许多情况下呈慢性病程（Morin 等，2020）。根据 DSM-V 的定义，失眠表现为睡眠质量或数量下降，导致白天功能显著受损（美国精神病学协会，2013）。失眠与心血管疾病风险增加有关，如糖尿病、高血压、代谢综合征、缺血性心脏病和中风（Ali 等，2023；美国心脏协会，2023；Chen 等，无日期；Hua 等，2021；Ogawa 等，2003；Sofi 等，2014）。同时，失眠和睡眠障碍与多种主要精神疾病高度共病，尤其是重度抑郁症和神经退行性疾病存在双向因果关系（Astara 等，2024；Fang 等，2019；Krystal，2012；Wang 和 Holtzman，2020）。
因此，最近对失眠障碍诊断标准的修订确定，失眠的症状（如总睡眠时间减少、入睡潜伏期延长或入睡后清醒时间延长以及睡眠质量下降）超越了特定诊断。因此，之前使用的原发性和继发性失眠的区别已被放弃（美国精神病学协会，2013；Thorpy，2017；世界卫生组织，2019）。这反映了日常临床实践中的治疗方式，即无论失眠的原因或相关诊断如何，通常都采用相同的方法进行治疗（Sateia，2014）。
尽管失眠对患者健康和生活质量有影响，但很少有药物治疗方案被证明具有足够的疗效（美国国立卫生研究院，2005；Samara，2022）。苯二氮卓类药物和 Z 药常被使用，但它们与严重的不良反应相关，如成瘾、认知障碍、驾驶能力下降、跌倒和住院（De Crescenzo 等，2022；Gunja，2013；Lucchetta 等，2018）。根据现行指南，认知行为疗法（CBTi）是首选治疗方法，而所有药物治疗方案的证据支持都较弱，尤其是在长期治疗方面（Qaseem 等，2016；Riemann 等，2023；Sateia 等，2017）。然而，还需要考虑实际限制因素，例如随着需求增长，CBTi 的可用性有限，往往超过服务能力（Koffel 等，2018）。此外，患者依从性和 CBTi 对特定群体（如自闭症谱系障碍患者）的适用性也是挑战（Agnew 等，2021；Lawson 等，2023；Nijhof 等，2024）。此外，证据的质量受到心理治疗试验固有局限性的影响，包括盲法问题以及常用对照组（如等待名单或无治疗）的问题，这可能导致效应大小被夸大（van Straten 等，2018）。最后，由于退出率可能相当高，评估安全结果需要更多关注（Matthews 等，2013）。因此，对于某些患者来说，尤其是当 CBTi 无法缓解症状时，药物治疗可能是唯一可行的选择。
双 orexin 受体拮抗剂（DORAs）是一类主要用于治疗入睡困难和/或维持睡眠的药物，其中苏沃雷克桑特（suvorexant）是首个于 2014 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物（Merck Sharp & Dohme Corp.，2014）。达里多雷克桑特（daridorexant）是英国和欧洲唯一获准用于成人慢性失眠长期治疗的药物，建议在 CBT-I 无效或不可用时使用（欧洲药品管理局（EMA），2022；国家卫生与护理卓越研究所（NICE），2023）。其他催眠药仅限于短期使用，而像苏沃雷克桑特和伦博雷克桑特（lemborexant）这样的替代 DORAs 尚未在英国或 EMA 获批。
Orexins A 和 B 是由外侧下丘脑神经元分泌的肽类神经递质，在白天最为活跃（Geddes 等，2020）。Orexins 与结节乳头核的 orexin 受体 1 和 2（OR1 和 OR2）结合，被认为可以稳定清醒状态等。DORAs 作为 orexins 的竞争性拮抗剂，通过与 OR1 和 OR2 的结合位点发挥作用，从而治疗失眠（Stahl，2021）。
目前，已有多项成对和网络荟萃分析研究了 DORAs 的疗效、安全性和耐受性，既作为药物类别整体研究，也分别研究每种 DORA（Albadrani 等，2023；De Crescenzo 等，2022；Khazaie 等，2022；Na 等，2024；Pan 等，2023；Rocha 等，2023；Xue 等，2023）。然而，所有上述回顾和荟萃分析都关注的是失眠作为参与者的主要诊断。据我们所知，目前没有关于 DORAs 对有其他基础疾病患者睡眠影响的荟萃分析证据。
根据失眠的最新分类、诊断和治疗指南以及日常临床实践，本系统评价和成对荟萃分析研究了所有 DORAs 作为类别以及每种药物单独对睡眠相关参数的疗效、安全性和耐受性，不论其主要诊断如何。
方法
本回顾遵循系统评价和荟萃分析的优先报告条目（PRISMA）声明（表 S1）（Moher 等，2009）进行。
搜索结果和纳入研究的特点
我们共识别出 1998 条记录，其中 318 条进行了全文筛选。我们纳入了 77 项相关的随机对照试验（RCT），总共有 16,416 名随机参与者。这些研究发表于 2012 至 2025 年之间。搜索和筛选结果总结在 PRISMA 流程图和纳入研究表中（见补充材料中的图 S1 和表 S3）（Moher 等，2009）。每项研究的平均患者数为 181.67 人，中位数为 48 人
讨论
据我们所知，这是迄今为止最大的关于 DORAs 的荟萃分析，基于 77 项研究，涉及超过 16,000 名参与者，并评估了多种结局。我们的诊断盲法方法使我们能够研究 DORAs 对有任何基础疾病患者的睡眠影响。
根据我们的发现，接受 DORAs 治疗的参与者在主观总睡眠时间（TST）、入睡后清醒时间（WASO）和睡眠效率（SOL）方面有显著改善（无论是自我报告还是客观测量）
CRediT 作者贡献声明
伊奥安娜·博斯库（Ioanna Boskou）： 数据整理。帕拉斯凯维·帕帕盖奥尔吉乌（Paraskevi Papageorgiou）： 数据整理。米尔托·萨马拉（Myrto Samara）： 写作——审稿与编辑、监督、项目管理、方法学、概念化。尼科斯·克里斯托杜卢（Nikos Christodoulou）： 写作——审稿与编辑、可视化、验证。瓦西利奥斯·潘特莱蒙·博齐卡斯（Vasilios Panteleimon Bozikas）： 写作——审稿与编辑、可视化、验证。安德烈亚斯·拉帕斯（Andreas Lappas）： 写作——审稿与编辑、项目管理、方法学、调查。阿纳斯塔西奥斯·斯特凡努（Anastasios Stefanou）： 写作——审稿与编辑数据可用性声明
本研究中使用的 R 代码及相关数据文件可作为补充材料提供。资金
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利部门的任何特定资助。利益冲突声明
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：米尔托·T·萨马拉（Myrto T. Samara）与 Lundbeck 有合作关系，包括咨询或顾问服务及演讲费用；与 Viatris 有合作关系，包括咨询或顾问服务及演讲费用；与 Recordati 有合作关系，包括咨询或顾问服务及演讲费用
