《Nature Communications》：Divergent aging of nulliparous and parous mammary glands reveals IL33+ hybrid epithelial cells
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本研究针对衰老增加乳腺癌风险而早期妊娠具有保护作用的现象，探讨了未育与已育小鼠乳腺在衰老过程中的功能与转录组差异。研究人员通过单细胞分析发现妊娠能够逆转衰老导致的乳腺谱系失衡，并鉴定出表达IL33的杂交上皮细胞（同时表达管腔和基底标志物）在未育老年小鼠中积累而在已育小鼠中减少。功能实验表明IL33处理可模拟未育衰老表型并促进器官样形成。该研究揭示了妊娠通过抑制年龄相关的谱系完整性失衡（包括减少Il33+杂交细胞）来实现乳腺癌保护的新机制。
随着年龄增长，女性患乳腺癌的风险会显著增加，但有趣的是，早期足月妊娠却能给女性带来终身性的乳腺癌保护作用。这一看似矛盾的现象背后隐藏着怎样的生物学机制？科学家们长期以来试图从乳腺上皮细胞的角度寻找答案。既往研究多分别关注衰老或妊娠对乳腺干细胞/祖细胞的影响，但两者之间的相互作用始终不甚明确。特别是在单细胞水平上，妊娠如何改变乳腺在衰老过程中的细胞图谱变化，更是一个待解之谜。
为了回答这一关键问题，研究团队在《Nature Communications》上发表了最新研究成果，通过对比研究老年未育（nulliparous）和已育（parous）小鼠的乳腺组织，在单细胞分辨率下揭示了妊娠对乳腺衰老过程的深远影响。
研究人员主要运用了以下几个关键技术方法：首先建立了老年未育和已育小鼠的乳腺样本队列，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术全面解析乳腺上皮细胞的转录组特征；利用流式细胞术进行细胞分选和功能验证；采用器官样（organoid）培养系统评估细胞功能状态；通过IL33处理实验探究特定因子对乳腺上皮细胞的影响；并结合Trp53基因敲低（knockdown）模型研究肿瘤相关表型。
Abstract
研究通过对老年未育和已育小鼠乳腺进行单细胞分辨率的功能和转录组分析发现，妊娠能够使年龄相关的谱系组成失衡正常化，同时诱导细胞向分化状态转变。
IL33+杂交上皮细胞的发现
研究团队发现了一群少数但重要的表达Il33的上皮细胞，这些细胞同时表达管腔和基底标志物（即杂交细胞），在老年未育小鼠中积累，而在老年已育小鼠中显著减少。
IL33的功能验证
用IL33处理年轻小鼠的乳腺上皮细胞可模拟老年未育上皮细胞的表型，诱导增殖并促进Trp53敲低情况下器官样的形成。
研究结论表明，妊娠通过阻断基底层中与年龄相关的谱系完整性失衡（包括减少Il33+杂交细胞），可能有助于实现妊娠诱导的乳腺癌保护作用。这一发现不仅深化了对妊娠保护机制的理解，更为预防年龄相关性乳腺癌提供了新的潜在靶点。Il33+杂交上皮细胞作为连接衰老、妊娠与乳腺癌风险的关键节点细胞，其生物学特性与功能调控值得进一步深入研究。
