《Journal of Inflammation Research》：Identification of Glycosylation-Related Biomarkers in COPD and IPF Through Integrated Machine Learning and WGCNA Analysis
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本综述通过整合机器学习与WGCNA分析，首次系统鉴定了SULF1、ST8SIA1和FCN3作为COPD与IPF共有的糖基化相关生物标志物。研究揭示这些基因通过调控细胞外基质（ECM）重构、免疫细胞浸润（如活化B细胞）及糖基化修饰（如α2-8-唾液酸化），在疾病进展中发挥核心作用。功能实验证实ST8SIA1可双向调控细胞增殖/凋亡，且与晚期糖基化终末产物（AGEs）水平显著相关，为开发靶向糖基化路径的诊疗策略提供了新依据。
研究背景
慢性阻塞性肺疾病（COPD）与特发性肺纤维化（IPF）作为进行性呼吸系统疾病，虽病理特征各异，但均涉及慢性炎症与组织重构的共性机制。糖基化作为关键蛋白质翻译后修饰，通过调节细胞信号转导、免疫应答及ECM沉积，在COPD的黏液高分泌与IPF的纤维化进程中扮演重要角色。然而，二者共享的糖基化相关分子机制尚未明确。
材料与方法
研究从GEO数据库获取COPD（GSE76925、GSE106986）与IPF（GSE32537、GSE70866）数据集，通过差异表达分析筛选共同差异表达基因（co-DEGs），并结合WGCNA模块基因与糖基化基因数据库（GGDB）交叉筛选候选基因。进一步采用LASSO回归、支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）及Boruta算法三种机器学习方法鉴定特征基因，并通过免疫浸润分析、转录调控网络构建及体外功能实验（如qRT-PCR、ELISA、细胞迁移/侵袭实验）进行验证。
结果分析
1. 共同致病基因筛选与功能富集
共识别840个COPD与IPF共享的co-DEGs，显著富集于趋化作用（GO:0006935）、胶原ECM（GO:0062023）及糖胺聚糖结合（GO:0005539）等通路。WGCNA分析进一步锁定675个共表达模块基因，与糖基化基因库交叉后获得35个候选基因。
2. 特征基因鉴定与验证
机器学习筛选出SULF1、ST8SIA1和FCN3为关键特征基因。在COPD中，SULF1与FCN3显著上调，ST8SIA1下调；IPF中SULF1与ST8SIA1上调，FCN3表达趋势存异。ROC曲线显示，在IPF中FCN3与SULF1的AUC值均>0.9，ST8SIA1为0.792；COPD中ST8SIA1与SULF1的AUC>0.7。
3. 免疫微环境关联
ssGSEA分析表明活化B细胞在两种疾病中均显著上调。SULF1与活化B细胞呈正相关，FCN3则呈负相关，提示糖基化基因可能通过调节B细胞介导的免疫应答影响疾病进展。
4. ST8SIA1的功能验证
体外实验显示，ST8SIA1在COPD模型中过表达可促进上皮细胞增殖、迁移并抑制凋亡，同时降低AGEs水平；而在IPF模型中敲低ST8SIA1则抑制成纤维细胞活化、增加凋亡并升高AGEs，证实其通过唾液酸化修饰调控ECM重构与细胞命运的疾病特异性作用。
5. 潜在治疗靶点探索
药物-基因互作网络识别出双酚A与丙戊酸为三种特征基因的共同关联药物，为靶向糖基化路径的干预策略提供线索。
讨论与展望
本研究首次整合多组学与功能实验，揭示SULF1、ST8SIA1和FCN3作为COPD与IPF的共享糖基化生物标志物，其调控网络涉及ECM沉积、免疫细胞浸润及细胞行为调控等核心环节。ST8SIA1在两种疾病中的相反表达模式与功能效应，凸显糖基化修饰的语境依赖性。未来需扩大临床样本验证，并深入探索糖基化酶在调控黏液粘度（COPD）或纤维化刚度（IPF）中的精确机制，为开发糖基化导向的精准疗法奠定基础。
