跨学科应用：将心脏病专家开具的血小板药物重新用于帮助传染病医生治疗金黄色葡萄球菌菌血症

《Platelets》：Bridging specialties: repurposing platelet drugs prescribed by cardiologists to help infectious disease doctors treat Staphylococcus aureus bacteremia

血小板在抗内源性感染中起关键作用，其减少与金黄色葡萄球菌败血症患者死亡率升高相关。研究显示P2Y12抑制剂（如替格瑞洛）可抑制α毒素诱导的血小板脱硫酸基，减少肝脏Ashwell-Morell受体介导的血小板清除，改善感染预后。临床案例证实联合抗血小板治疗可快速清除菌血症。

　　

摘要

血小板是血液中最重要的细胞，在抵抗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）引起的菌血症方面发挥着关键作用。无论是定量还是定性的血小板减少症都与金黄色葡萄球菌菌血症患者的死亡率增加有关。患有终末期肾病的患者不仅更容易感染金黄色葡萄球菌菌血症和心内膜炎，治疗失败后还可能导致感染持续和复发。在这篇评论中，我们强调了金黄色葡萄球菌与人类血小板之间的重要宿主-病原体关系。特别是，我们描述了由毒力因子介导的血小板清除过程以及血小板计数改善作为治疗成功的标志。用于心血管疾病治疗的P2Y12抑制剂已被证明可以减弱金黄色葡萄球菌对血小板清除的影响。因此，我们认为心脏病学、血液学和传染病学领域的研究人员之间的合作，特别是关注血小板病理生理学的研究，有望改善某些金黄色葡萄球菌血管内感染患者的预后。

通俗语言总结

背景是什么？

• 血小板是血液中最重要的细胞，在抵抗金黄色葡萄球菌菌血症方面起着关键作用。
• 无论是定量还是定性（例如由肾脏疾病引起的）血小板减少症都与金黄色葡萄球菌菌血症患者的死亡率增加有关。
• 某些金黄色葡萄球菌菌株通过表达α-毒素来增强血小板的清除。

有什么新发现？

• 通常用于冠状动脉疾病患者的抗血小板药物（如P2Y12抑制剂）已被证明可以保护血小板免受α-毒素的破坏。
• 在一个病例中，使用P2Y12抑制剂替卡格雷（ticagrelor）增加了血小板计数，从而清除了对抗生素无反应的金黄色葡萄球菌菌血症。

影响是什么？

• 这项综述强调了在金黄色葡萄球菌菌血症和心脏病发作期间，血小板与内皮细胞在血液中相互作用方式的显著相似性。
• 心脏病学和传染病学研究人员之间的合作可能对更好地理解和治疗严重的金黄色葡萄球菌菌血症至关重要。

关键词：

• 菌血症
• 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus
• 血小板减少症

金黄色葡萄球菌已成为全球细菌性心内膜炎的主要原因，尤其是在发达国家，这归因于其广泛的毒力因子，这些因子能够调节宿主-病原体相互作用，包括抑制血小板活性——这是血管内免疫的关键组成部分。血小板在血管内免疫中的作用仍被低估。通过其抗菌特性以及招募巨噬细胞和其他白细胞到感染部位的能力，血小板在防止正常短暂菌血症引起的血管内感染方面发挥着关键作用。值得注意的是，细菌对血小板杀菌蛋白（PMP）的耐药性已被确定为与心内膜炎易感性增加相关的表型标志。

接受血液透析并患有尿毒症性血小板病（通常称为“尿毒症性血小板综合征”）的患者患心内膜炎的风险显著高于普通人群。实际上，高达20%的慢性血液透析患者最终会发展成细菌性心内膜炎。

在血管内感染的初期阶段，金黄色葡萄球菌与血小板相互作用，通过诱导血小板凋亡来对抗宿主的抗菌防御机制，从而逃避免疫系统并增强自身的生存能力。血小板减少可能通过直接破坏血小板或通过改变血小板表面导致其被网状内皮系统清除而发生（图1）。

金黄色葡萄球菌的α-毒素会降低血小板活力并诱导血小板唾液酸酶活性，导致血小板糖蛋白的去唾液酸化。因此，这些去唾液酸化的血小板会被肝脏的Ashwell–Morell受体（AMR）识别并清除。在正常生理条件下，去唾液酸化是血小板老化和衰老的自然过程，使AMR能够清除较老的血小板，为更新、更具功能性的血小板腾出空间。金黄色葡萄球菌通过诱导血小板过早去唾液酸化来利用这一机制，欺骗宿主将其清除为老化的血小板。

图1.替卡格雷（ticagrelor）和奥司他韦（oseltamivir）可以抑制金黄色葡萄球菌对血小板的去唾液酸化，防止其在菌血症期间被肝细胞清除（摘自参考文献3）。

金黄色葡萄球菌菌血症早期的血小板动态具有预后意义。值得注意的是，血小板减少症（而不是白细胞减少症或中性粒细胞减少症）与金黄色葡萄球菌菌血症患者的死亡率增加相关。因此，旨在保护血小板存活的疗法可能有助于改善金黄色葡萄球菌血管内感染患者的预后。抗血小板药物可能通过以下机制减弱金黄色葡萄球菌的毒力：（1）通过靶向微生物表面成分（MSCRAMMs）抑制金黄色葡萄球菌对宿主细胞的粘附；（2）防止金黄色葡萄球菌α-毒素介导的血小板减少；（3）增强血小板对金黄色葡萄球菌的天然杀菌反应。

替卡格雷是一种可逆的血小板P2Y12抑制剂和腺苷再摄取抑制剂。在PLATO研究中，替卡格雷与较低的血管相关死亡、心肌梗死和中风发生率相关。PLATO的后分析进一步显示，替卡格雷使用者因肺炎和败血症导致的死亡率显著降低。随后发现，替卡格雷在超过标准剂量的浓度下对革兰氏阳性细菌具有抗菌活性。尽管如此，替卡格雷对细菌细胞质膜的完整性和组成的影响可以提高万古霉素和达托霉素对耐药金黄色葡萄球菌（MRSA和VRSA）的疗效。进一步的研究表明，替卡格雷在存在血小板和其他先天免疫系统成分的条件下具有抗葡萄球菌活性。替卡格雷与神经氨酸酶抑制剂奥司他韦联合使用可以保护血小板免受金黄色葡萄球菌的清除，通过抑制α-毒素诱导的血小板去唾液酸化，从而防止肝脏AMR的清除。

在小鼠模型中的全面评估显示，替卡格雷可以保护小鼠免于心内膜炎的发展，尽管其对细菌生长没有明显影响。作者发现，金黄色葡萄球菌在宿主-病原体相互作用中的毒力显著减弱，包括对内皮细胞和血小板聚集的抑制。有趣的是，氯吡格雷（clopidogrel）并未表现出这些效果，也无法在该模型中预防金黄色葡萄球菌引起的心内膜炎。

在一个临床案例中，替卡格雷被添加到抗微生物治疗中，用于治疗一名患有持续性金黄色葡萄球菌菌血症和脓毒症休克的患者。感染与主动脉弓处动脉粥样硬化斑块破裂形成的血栓有关。添加替卡格雷后，血小板减少症得到缓解，菌血症迅速得到清除。另一项回顾性分析表明，氯吡格雷也与住院治疗金黄色葡萄球菌菌血症患者的死亡率降低有关。然而，如上所述，氯吡格雷在小鼠模型中并未显示出预防心内膜炎的益处。

血小板越来越被认为是血管内先天免疫的关键组成部分。血小板功能受损，无论是由于数量不足还是质量缺陷（如尿毒症性血小板病），都会影响宿主对抗严重血管内感染（如心内膜炎）的能力。在人类病原体中，金黄色葡萄球菌代表了血管内毒力的顶峰。

保护血小板功能似乎是治疗金黄色葡萄球菌心内膜炎的重要但未得到充分利用的策略。值得注意的是，经皮冠状动脉介入（PCI）后冠状动脉支架感染的发生率很低，这可能间接反映了替卡格雷和其他P2Y12抑制剂的未被充分认识的抗菌预防效果，这些抑制剂通常在PCI后服用6-12个月。金黄色葡萄球菌毒力的显著减弱（通过减少内皮细胞粘附和血小板聚集）在小鼠模型中转化为心内膜炎的预防，这可能直接解释了替卡格雷的潜在预防作用。研究PCI后接受双重抗血小板治疗（DAPT）的患者是否比接受单一治疗的患者感染率更低将很有价值。然而，由于直接心脏支架感染的基线发生率极低，需要非常大的患者队列来评估DAPT的影响。

虽然实验室数据和回顾性临床数据表明P2Y12抑制剂在金黄色葡萄球菌菌血症中具有显著的潜在益处，但前瞻性临床数据仍仅限于单个病例报告。一项使用TriNetX全球健康研究网络的回顾性队列研究发现，接受阿司匹林和替卡格雷治疗的ACS患者金黄色葡萄球菌菌血症、心内膜炎和败血症的发生率显著低于接受阿司匹林和氯吡格雷或普拉格雷的患者。然而，需要在选定的金黄色葡萄球菌血管内感染患者中进行随机对照前瞻性试验，以评估潜在益处是否超过出血并发症的风险。在菌血症进展为败血症的情况下，使用抗血小板治疗时应格外谨慎，因为这会增加血管通透性和炎症反应，从而增加出血风险。随着对急性冠状动脉综合征和金黄色葡萄球菌血管内感染之间病理生理学相似性的认识日益增加，心脏病学家和传染病专家之间的合作对于最佳试验设计至关重要。

利益冲突

GS从Allergan/AbbVie、Paratek和Nestle获得了演讲酬金，并从Allergan/AbbVie和Paratek获得了咨询费用。其他作者没有披露任何利益关系。