《Redox Report》：Protective role of fatty acid oxidation against epithelial barrier dysfunction in allergic asthma
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本研究揭示了脂肪酸氧化（FAO）在过敏性哮喘中通过维持线粒体稳态和上皮屏障完整性发挥关键保护作用。通过尘螨（HDM）诱导的小鼠哮喘模型及细胞实验，发现CPT1A（肉碱棕榈酰转移酶1A）介导的FAO可抑制NLRP3/caspase-1炎症通路激活，降低线粒体活性氧（mtROS）水平，并增强紧密连接蛋白（ZO-1/Occludin）表达。L-肉碱（LCA）激活FAO可显著缓解气道炎症和屏障损伤，为哮喘治疗提供了新靶点。
背景
支气管哮喘是一种影响全球5-20%人口的异质性炎症性疾病，其特征包括慢性气道炎症、可逆性气流阻塞和气道重塑。尽管现有药物治疗仍以支气管扩张剂和皮质类固醇为主，但约5–10%的哮喘患者病情控制不佳。气道上皮细胞（AECs）作为抵御环境刺激的第一道防线，在维持上皮屏障完整性中起核心作用。尘螨（HDM）等过敏原可通过分泌IL-25、IL-33等警报素激活下游免疫反应，Th2细胞因子（如IL-4、IL-13）和Th1细胞因子（如TNF-α）均可导致上皮功能紊乱。近年研究发现，代谢重编程在肺部疾病中发挥重要作用，其中脂肪酸氧化（FAO）作为主要的脂肪酸利用方式，其功能异常与慢性阻塞性肺病、急性肺损伤等疾病相关。
方法
研究通过分析公共转录组数据集GSE137268，发现哮喘患者痰液中线粒体脂肪酸氧化代谢相关基因表达下调。建立HDM诱导的小鼠哮喘模型后，使用Etomoxir（ETO，FAO抑制剂）和L-肉碱（LCA，FAO激动剂）干预，评估肺部炎症细胞浸润、细胞因子水平及线粒体功能。在体外实验中，采用人原代支气管上皮细胞（BECs）和Beas-2b细胞系，通过慢病毒介导的CPT1A基因敲降，结合HDM、IL-4、IL-13或TNF-α刺激，检测屏障通透性（FITC-葡聚糖渗透实验）、线粒体活性氧（mtROS）水平、代谢产物（ATP、乙酰辅酶A等）及紧密连接蛋白表达。
结果
- 1.
FAO与哮喘肺部损伤负相关：HDM暴露导致小鼠肺部脂滴沉积增加，CPT1A和CD36蛋白表达显著降低（分别下降36.54%和42.12%）。ETO处理进一步加剧炎症细胞浸润和IL-4、IgE等因子释放，而LCA可逆转上述损伤。透射电镜显示HDM引起线粒体水肿和嵴断裂，LCA能恢复线粒体完整性。
- 2.
FAO调控上皮细胞代谢平衡：在BECs中，HDM刺激降低乙酰辅酶A、柠檬酸和ATP水平，ETO使代谢产物进一步减少（如ATP下降16.73%），LCA则提升其含量（如ATP增加17.01%）。Beas-2b细胞中，ETO抑制CPT1A、p-AMPK等FAO相关蛋白，同时上调GLUT、HIF-1α等糖酵解指标，LCA可恢复代谢稳态。
- 3.
CPT1A敲降加剧屏障功能障碍：CPT1A基因沉默后，细胞在HDM刺激下出现更严重的线粒体分裂（DRP1/FIS1蛋白升高）和融合障碍（OPA1/MFN2降低），mtROS释放增加，NLRP3/caspase-1通路激活，ZO-1和Occludin表达下降，屏障通透性显著升高。
- 4.
Th1/Th2细胞因子通过FAO影响屏障：IL-4、IL-13和TNF-α均能诱导代谢紊乱和炎症反应，ETO加剧上述效应，而LCA通过提升CPT1A活性，抑制线粒体损伤和紧密连接蛋白降解。
讨论
本研究证实FAO在哮喘发病中通过调节线粒体代谢和氧化应激平衡，维持上皮屏障功能。CPT1A作为FAO关键酶，其功能缺失导致糖酵解代偿性增强、mtROS累积和NLRP3炎症小体激活，最终破坏细胞间连接。L-肉碱的干预效果提示靶向FAO可能成为哮喘治疗新策略。与既往研究相比，本研究聚焦于上皮细胞而非平滑肌细胞，揭示了细胞类型特异性代谢调控的差异。
结论
脂肪酸氧化在过敏性哮喘中通过CPT1A介导的线粒体功能维护和炎症抑制，对上皮屏障起到核心保护作用。增强FAO活性可能为哮喘的代谢干预提供新方向。
