生命历程全基因组关联荟萃分析揭示肥胖影响乳腺癌风险的关键窗口期

《SCIENCE ADVANCES》：Lifecourse genome-wide association study meta-analysis refines the critical life stages for adiposity’s influence on breast cancer risk

本研究通过整合五个队列中未生育女性的BMI全基因组数据，采用孟德尔随机化方法揭示青春期至40岁期间肥胖对乳腺癌的保护作用。结果显示该阶段BMI升高可降低总体乳腺癌风险（OR=0.76），且该效应在调整童年体型后显著减弱，提示早期肥胖是风险调控的关键窗口。论文发表于《Science Advances》。

　　

在全球女性恶性肿瘤中，乳腺癌的发病率和死亡率始终居高不下。2020年新发病例超过230万，死亡病例达68.5万，早期诊断与预防策略成为公共卫生的重要课题。特别值得注意的是，从初潮到首次足月妊娠期间，乳腺上皮细胞经历快速增殖，这段"易感窗口期"的暴露因素可能对终身乳腺癌风险产生深远影响。

传统流行病学研究发现一个有趣现象：青春前期较高体重指数（Body Mass Index, BMI）对乳腺癌具有保护作用，但这种保护效应能否延续至成年早期尚不明确。更复杂的是，肥胖与乳腺癌的关系呈现"双刃剑"特征——绝经前较高BMI可降低风险，而绝经后则增加风险。这种矛盾现象背后，究竟隐藏着怎样的生物学机制？为了解答这一科学难题，研究人员在《Science Advances》发表了这项跨越生命历程的遗传学研究。

研究团队创新性地聚焦于未生育女性从初潮到40岁这一关键时期，整合了来自英国ALSPAC、挪威HUNT和MoBa、荷兰Generation R、苏格兰Generation Scotland等五大队列的56,863名受试者数据。通过分层分析将这一时期细分为三个亚阶段（<20岁、20-30岁、30-40岁），采用全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）和孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）相结合的研究策略，系统揭示了肥胖遗传效应随年龄变化的动态轨迹。

关键技术方法包括：1）基于五大队列未生育女性的生命阶段分层GWAS荟萃分析；2）连锁不平衡评分回归评估遗传相关性；3）双样本单变量与多变量孟德尔随机化分析；4）针对乳腺癌分子亚型（Luminal A型、Luminal B型/HER2⁺、Luminal B型/HER2^-、HER2富集型、三阴性）的因果效应评估。

生命阶段分层GWAS与荟萃分析

研究人员在初潮至40岁未生育女性中鉴定出31个与BMI相关的独立遗传位点。通过比较不同年龄段的效应轨迹，发现9个位点表现出显著的年龄异质性（错误发现率校正后Q_FDR<0.05）。特别值得注意的是，20-30岁阶段的遗传效应模式与青春期和30岁后存在明显差异，部分位点甚至在30岁后出现效应方向逆转。这种动态变化提示不同生命阶段可能受到独特遗传因子的调控。

遗传力估计与遗传相关性

SNP遗传力估计显示，20-30岁阶段的遗传贡献最高（h²=0.23），而30-40岁阶段最低（h²=0.11）。遗传相关性分析进一步证实，青春前期体型与未生育女性各阶段BMI均呈强相关（r_G=0.71-0.88），其中与<20岁阶段的相关性最强。这些发现表明青春期肥胖的遗传影响会持续至成年早期，但各阶段也存在特异性遗传架构。

生命历程孟德尔随机化分析

单变量MR显示，初潮至40岁期间遗传预测的较高BMI可显著降低总体乳腺癌风险（逆方差加权OR=0.76，95%CI 0.67-0.86）。这种保护效应在大多数分子亚型中一致存在，但HER2富集型乳腺癌例外。多变量MR分析发现，调整青春前期体型后，保护效应显著减弱，而调整成年后期体型则未引起明显变化。分层分析显示，20-30岁阶段的保护效应最强，而<20岁阶段效应较弱，提示保护作用的主要贡献阶段可能出现在青年期。

敏感性分析

为排除生育状态可能引起的选择偏倚，研究人员验证了遗传代理的生育率与BMI的关联，结果显示30-40岁组存在微弱关联，其他阶段均不显著。此外，调整初潮年龄后，BMI对乳腺癌的保护效应保持稳定，说明结果不受青春期发育时机的影响。

这项研究通过生命历程框架揭示了肥胖与乳腺癌关系的复杂图景。研究结果证实，从初潮到40岁期间较高BMI对乳腺癌的保护作用，很大程度上共享了青春前期肥胖的遗传途径。这种"保护记忆"现象可能通过多种机制实现：青春前期较高BMI会降低乳腺密度（已知风险因素），同时通过影响性激素水平（如性激素结合球蛋白SHBG和胰岛素样生长因子1 IGF-1）改变内分泌环境。特别值得注意的是，不同分子亚型对肥胖的反应存在差异——HER2富集型肿瘤缺乏保护效应，而Luminal B型/HER2⁺肿瘤即使在调整童年体型后仍显示残余保护，提示激素通路与非激素通路可能独立发挥作用。

研究的创新点在于首次精准定位了"初潮至首次生育"这一关键窗口期，并采用遗传学方法证实了早期肥胖保护的延续性。然而，也存在若干局限：多变量MR中条件F统计量较低提示可能存在弱工具变量偏倚；样本量相较于UK Biobank的童年体型数据仍显不足；基于回忆的童年体型测量可能引入误差。未来需要更多跨种族研究和更长随访数据来验证这些发现。

这些发现对乳腺癌预防具有重要启示：童年和青年期可能成为干预的关键窗口，通过体重管理策略有望降低终身乳腺癌风险。同时，针对不同分子亚型的差异化风险预测模型，也将为精准预防开辟新路径。