《Science Translational Medicine》：Epigenetic dysregulation of metabolic programs mediates liposarcoma cell plasticity
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本研究通过单核多组学测序与空间转录组分析，揭示了去分化脂肪肉瘤（DDLPS）中胰岛素样生长因子1（IGF1）信号丢失、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）通路激活及过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（PPARG2）表达缺失的表观遗传调控机制，并证实PPARG2重表达可逆转DDLPS的成脂分化阻滞，为靶向IGF1R的抗体-药物偶联物（ADC）治疗提供理论依据。
引言背景
软组织肉瘤（STS）是一类源于间充质干细胞（MSC）分化异常的罕见肿瘤，其中脂肪肉瘤（LPS）作为常见亚型，其高分化（WDLPS）与去分化（DDLPS）亚型在组织学与临床行为上差异显著。尽管二者均携带12号染色体q区段（含MDM2）扩增，但DDLPS具有高转移风险且缺乏靶向疗法。既往研究未能明确其分子驱动机制，尤其表观遗传层面的调控作用尚不清晰。
多组学解析LPS亚型特征
研究团队对23例人源正常脂肪、WDLPS及DDLPS组织进行单核多组学（snRNA-seq+snATAC-seq）测序，获得164,229个高质量核RNA数据及15,984个核染色质可及性数据。转录组分析显示，WDLPS肿瘤细胞高表达IGF1、PPARG及胰岛素响应通路基因，而DDLPS中胶原基因（COL1A1/COL1A2）与IGF1R显著上调。共识非负矩阵分解（cNMF）进一步识别出WDLPS特有的“胰岛素介导的脂肪生成”程序与DDLPS相关的“早期间充质发育”程序。
表观遗传驱动IGF1信号丢失
染色质可及性分析发现，DDLPS中IGF1基因座候选调控元件（CREs）可及性降低，伴随IGF1表达缺失（仅10% DDLPS细胞表达）。空间转录组与免疫荧光验证了WDLPS区域富集IGF1蛋白及脂肪分化标志物FABP4，而DDLPS区域IGF1R膜定位显著。生存分析表明，IGF1高表达的DDLPS患者5年无复发存活率更高（TCGA队列，P=0.01）。
PPARG2缺失决定分化阻滞
正常脂肪分化中，IGF1通过IGF1R激活PPARG2（脂肪特异性亚型）诱导终末分化。然而在DDLPS细胞中，PPARG2表达较脂肪组织降低近200倍，且其转录起始位点（TSS）呈现染色质封闭状态。体外实验显示，IGF1分化培养基（IGF1-DM）可诱导人间充质干细胞（MSC）成脂分化（脂滴形成及ADIPOQ上调），但对DDLPS细胞无效。逆转录病毒介导的PPARG2重表达则直接恢复DDLPS细胞的FABP4/ADIPOQ表达及脂滴积累，证明PPARG2是IGF1下游的关键分化开关。
靶向治疗策略探索
尽管GLP-1激动剂利拉鲁肽可轻微上调DDLPS中ADIPOQ，但PPARG激动剂罗格列酮无法激活PPARG2。鉴于DDLPS中IGF1R表达上调，研究测试了IGF1R靶向抗体-药物偶联物（IGF1R-ADC）的疗效。实验显示，IGF1R高表达的DDLPS细胞对偶联MMAE的IGF1R-ADC敏感（IC50显著低于正常血管内皮细胞），为临床转化提供依据。
讨论与展望
本研究通过多组学整合揭示了DDLPS中IGF1/PPARG2轴的表观遗传失调机制，明确了PPARG2在维持脂肪肉瘤分化状态中的核心作用。靶向IGF1R的ADC策略有望克服DDLPS当前化疗困境，未来需进一步探索逆转IGF1/PPARG2表观沉默的 epigenetic 干预手段。
