《Ageing Research Reviews》：The m?A Epitranscriptome: A Regulatory Nexus Linking Cellular Senescence and Oncogenesis
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m?A通过动态调节RNA代谢影响细胞衰老与肿瘤进展的双重作用及其临床转化路径。
作者：姚旭、周欣、苏晓玲、谢文溪、黄志杰、余珊、谭静华、何俊、张吉
所属机构：中国南方医科大学衡阳医学院附属南华医院临床实验室，中国湖南省衡阳市421001
摘要
N?-甲基腺苷（m?A）通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”之间的动态相互作用来调控RNA的命运，影响RNA的剪接、稳定性和翻译过程。本文探讨了m?A如何根据癌症的具体环境，在衰老相关通路（如p53/p21、p16-RB通路）中发挥双重作用——既可作为肿瘤抑制因子，也可能促进肿瘤的进展或耐药性。利用单细胞和空间组学技术，我们分析了m?A在肿瘤-免疫生态系统中的时空异质性，并总结了诊断/预后生物标志物的最新进展，同时评估了新兴的治疗方法（如小分子抑制剂、别构调节剂和纳米递送系统），并讨论了这些方法在临床应用中面临的选择性和安全性等问题。最后，我们提出了针对m?A-衰老网络的精准干预策略，以实现抗癌和抗衰老的双重目标。
引言
m?A是真核生物mRNA中最丰富的转录后修饰类型，它通过可逆的甲基化过程协调RNA代谢的多个阶段，从而影响多种生理和病理过程。随着表观转录组学研究的进展，m?A在细胞衰老和肿瘤发生中的双重作用逐渐被揭示，使其成为连接这两种生物学现象的关键分子枢纽。细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态。一方面，m?A调控p53和p16-视网膜母细胞瘤蛋白（RB）等关键衰老相关信号通路，直接影响衰老的启动和维持；另一方面，衰老细胞中m?A修饰模式的改变会影响衰老相关分泌表型（SASP）的组成和功能，进而重塑肿瘤微环境。这种双向相互作用为理解衰老与癌症之间的复杂关系提供了新的视角。
本文探讨了特定密码子处m?A的含量如何决定细胞从衰老状态向癌变状态的转变，并阐述了其对诊断和治疗的意义。我们的研究涵盖了当前文献中强调的三个维度：（i）系统分析p53和p16-RB等信号通路中的m?A位点；（ii）通过整合其他研究人员的实验证据证明这些甲基化修饰如何调控生物学过程（如端粒缩短和细胞周期停滞）；（iii）通过临床数据证明m?A可作为可测量的生物标志物和可行的治疗靶点。这些进展构成了首个基于机制的模型，将RNA修饰与从衰老到肿瘤发生的连续过程联系起来，同时也指出了未来需要验证的研究空白。为此，我们提出了一个统一的理论框架（图1），将m?A修饰、细胞衰老和肿瘤发生之间的复杂相互作用整合为一个从机制到翻译的级联过程。该框架构成了本文的核心内容。
m?A表观转录组调控机制：写入者、擦除者和读取者
本节详细介绍了图1中的顶层机制，即m?A的动态修饰过程。作为真核生物mRNA中最丰富的转录后修饰类型，m?A在RNA代谢、基因表达和细胞命运中起着重要作用（Dominissini等，2012；Meyer，2012）。m?A的沉积、去除和识别由三个功能模块完成：“写入者”、“擦除者”和“读取者”，它们共同构成了一个动态调控的网络（Liu等，2022）。
细胞衰老
本节阐明了图1中的核心表型特征，即细胞衰老的生物学基础及其环境依赖的双重作用。细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，其特征是增殖能力的永久丧失，尽管代谢活动仍然存在（Chen等，2024）。衰老的一个标志是SASP的形成，表现为大量炎症细胞因子、生长因子和蛋白酶的分泌。这种变化不仅改变了细胞内部的
m?A在细胞衰老信号通路中的作用
本节系统分析了图1中的信号整合过程，特别是m?A对七个关键衰老相关通路的调控作用，包括p53和p16-RB通路。在细胞衰老过程中，多个信号通路通过转录调节因子和细胞周期检查点共同作用，启动和维持衰老状态。经典的通路如PI3K–AKT–mTORC1、p38 MAPK、Smad和β-连环蛋白信号通路会对胰岛素等外部生长因子作出响应
m?A介导的衰老特征在肿瘤进展中的机制作用
新的研究表明，m?A在衰老调控中起着核心作用：它不仅决定了衰老相关mRNA的剪接和寿命，还重塑了细胞周期停滞的成分和强度、DNA损伤修复、自噬、免疫信号传导以及SASP的表现。这些综合的衰老特征可以在细胞间传递，影响邻近细胞群，尤其是肿瘤细胞，从而影响其增殖、干性维持、侵袭、转移和免疫逃逸等能力
临床转化与新兴治疗策略
本节关注图1中的转化层面，探讨了针对m?A-衰老轴的生物标志物、治疗策略和临床挑战。m?A相关标志物的发现正在改变疾病诊断方式。METTL3和FTO等调控因子的异常表达可以预测患者的预后。这些标志物还通过调节非编码RNA来揭示新的分子亚型。液体活检和高通量测序技术的进步促进了这些发现的应用
结论
m?A是一种关键的RNA修饰类型，它以环境依赖的方式动态整合应激信号并调控细胞命运。本文强调了m?A在细胞衰老中的双重作用，即调节p53、RB和mTOR等核心网络的稳定性和翻译效率。衰老是抵御恶性肿瘤发生的重要屏障，而m?A对这些信号通路的失调则促进了细胞逃避衰老的过程
伦理审批
不适用。
代码可用性
不适用。
参与同意书
不适用。
出版同意书
不适用。
未引用的参考文献
(Baker等，2011；Bhattacharjee等，2023；Blagosklonny，2023；Chen等，2022；Kwak等，2021；Li等，2020；Liu等，2023；Liu等，2022；Peng等，2022；Saoudaoui等，2021；Zhou等，2022)
资助信息
本研究得到了国家自然科学基金（编号82370149、82170138）和湖南省自然科学基金（编号2025JJ70022、2021JJ30022）的支持。
作者贡献声明
姚旭：撰写初稿、数据验证、资源获取、实验设计、数据管理、可视化分析、概念构建。
周欣：审稿与编辑、实验设计、数据管理、软件应用、项目协调。
苏晓玲：审稿与编辑、数据验证、资源管理、监督工作。
谢文溪：数据验证、资源提供、数据分析。
黄志杰：资源获取、实验设计、数据管理。
余珊：
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
术语表
- m?A（N?-甲基腺苷）
- 真核生物mRNA中最丰富的内部修饰类型，通过“写入-擦除-读取”蛋白网络动态调控RNA的剪接、稳定性和翻译效率。
- 表观转录组
- 对RNA分子上所有化学修饰的全面描述，特别是可逆修饰如何调控基因表达。
- 写入复合体
- 以METTL3-METTL14为中心的甲基转移酶复合体，使用SAM作为甲基供体，负责催化m?A的生成
