《Aquaculture》：Targeting ACSL4: A potential strategy to alleviate deoxynivalenol-mediated intestinal ferroptosis, oxidative stress, and immunosuppression in
Channa argus
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本研究评估了脱氧雪腐镰刀菌毒素(DON)对蛇头鱼肠道氧化应激、免疫抑制、铁死亡及内质网应激的影响，发现DON通过抑制ACSL4导致ROS积累和铁离子沉积，引发氧化应激、铁死亡及内质网功能障碍，靶向ACSL4可能成为缓解DON损伤的策略。
赵一然|王同浩|赵泽新|牛晓天|吕洪明|李彦兵|曹阳|李慕阳
黑龙江八一农业大学动物科学与 veterinary medicine college, 大庆 163319, 中国
摘要
在本研究中，我们评估了脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）对Channa argus肠道氧化应激、免疫系统、铁死亡（ferroptosis）和内质网应激的影响。此外，我们还通过抑制巨噬细胞中的ACSL4来探讨DON诱导的细胞毒性的机制。体内实验表明，DON能够抑制鱼体的生长并导致死亡率增加。DON会诱导肠道中活性氧（ROS）和铁离子的积累，从而引发内质网功能障碍，并触发氧化应激和铁死亡。这一过程伴随着抑制铁死亡相关蛋白（GPX4、FPN1和FSP1）水平的下降，以及ACSL4和ROS水平的升高。DON诱导的ROS积累还会导致内质网功能障碍，并进一步促进免疫抑制和炎症反应。体外实验显示，抑制ACSL4会影响巨噬细胞的活性以及ROS和ATP的水平，这为恢复免疫细胞功能提供了一种潜在的干预策略。本研究表明，靶向ACSL4可能是缓解Channa argus因DON而受损的肠道的一种有效方法。
引言
近年来，鱼粉或鱼油的短缺增加了水产养殖中植物性饲料资源的使用比例，从而增加了霉菌毒素的风险（Feng等人，2024；Pleadin等人，2019）。霉菌毒素是霉菌代谢产生的产物，在饲料资源发霉过程中产生，这类毒素普遍存在且难以控制（Yu等人，2025）。脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）主要由Fusarium graminae和Fusarium nival产生，是全球饲料中污染最严重的霉菌毒素之一（Liao，2025；Yu等人，2025）。含有DON的饲料会损害Micropterus salmoides的肠道超微结构和微生物群落（Yu等人，2021）。此外，DON还能诱导鲤鱼中性粒细胞的凋亡和坏死（Ding等人，2021）。近年来的研究表明，DON诱导的组织损伤与铁死亡相关途径密切相关，例如活性氧（ROS）的积累和GPX4蛋白的表达下调（Zhou等人，2025；Chen等人，2024）。肠道是重要的免疫屏障，与肝脏共同维持鱼类的健康（Zhao等人，2025）。与小鼠相比，鱼类在摄入饲料后会直接暴露于DON中。然而，肠道损伤是否与铁死亡有关在水生生物中尚未得到充分研究。因此，探索霉菌毒素引起的肠道损伤及其可能的调控机制对于保护鱼类健康至关重要。
免疫应激是鱼类在多种刺激（如细菌、脂多糖、毒素和重金属）作用下产生的非特异性全身性反应（Niu等人，2024；Li等人，2024；Du等人，2022；Zhao等人，2024a）。常见的免疫应激表现包括食欲下降、ROS积累、炎症和免疫抑制（Pan等人，2024）。DON会干扰免疫系统的“Th1/Th2平衡”，抑制B细胞活化信号，并导致IgM的产生减少。DON还会在草鱼肝细胞中诱导ROS积累和JNK磷酸化（Chen等人，2023）。DON诱导的细胞毒性和屏障功能障碍与铁元素过载及脂质过氧化密切相关，抑制铁死亡途径可以有效减轻细胞损伤（Huang等人，2019；Li等人，2023；Liu等人，2021）。关于DON引起的水生动物免疫应激和铁死亡的研究较少。铁死亡可能通过未折叠蛋白反应（UPR）进一步激活PERK-CHOP信号通路，从而导致内质网应激（ERS），进而引发或加重多种水产养殖疾病。
Channa argus（蛇头鱼）可作为研究有毒物质对水生动物损害的模型（Li等人，2024；Li等人，2025）。先前的研究表明，霉菌毒素会导致蛇头鱼的内质网应激和生长抑制（Li等人，2022）。然而，DON在C. argus中的作用机制仍不清楚，亟需相关研究。本研究利用C. argus来评估DON引起的免疫应激、铁死亡和生长抑制过程中的相关机制。
实验设计与管理
实验所用鱼类来自渔场，适应环境14天后随机分为4组，每组5条鱼（每组20条尾），每天喂食两次（8:00，17:00），实验持续8周。水温为23±1°C。每天记录饲料消耗量。
实验饲料
饲料成分主要包括
生长情况
表1显示，2 mg/kg和4 mg/kg DON组鱼的体重（FW）、体长（WG）和体长增长率（SGR）显著低于对照组（CK）（P<0.05）。同时，2 mg/kg和4 mg/kg DON组的存活率显著低于对照组（P<0.05）。
血清生化指标
血清生化指标可在一定程度上反映肠道功能。图1显示，2 mg/kg和4 mg/kg DON组的血清AKP和皮质醇水平显著高于对照组
讨论
本研究结果表明，DON会抑制Channa argus的生长，并诱导肠道ROS积累，从而导致内质网功能障碍和氧化应激及铁死亡。ACSL4介导DON引起的肠道ROS积累，抑制ACSL4可以减少巨噬细胞中的ROS和铁离子积累，从而恢复免疫细胞功能。
呕吐毒素（Vomitoxin），即脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON），是一种普遍存在的真菌毒素，尤其在谷物中广泛分布
结论
本研究提出了一种新的观点：靶向ACSL4可能是有效缓解脱氧雪腐镰刀菌烯醇引起的肠道铁死亡、氧化应激、内质网功能障碍和免疫抑制的策略（图9）。
作者贡献声明
赵一然：软件处理、项目管理、数据分析。王同浩：方法学设计、数据分析。赵泽新：软件使用、资源准备。牛晓天：软件操作、资源管理、数据整理。吕洪明：数据验证、实验监督、软件使用。李彦兵：资源准备、数据分析。曹阳：初稿撰写、软件操作、数据整理。李慕阳：稿件修订与编辑、初稿撰写、项目管理和资金申请。
资金支持
本研究得到了黑龙江省高校基础研究青年人才计划（YQJH2024167）、教育部动物生产、产品质量与安全重点实验室开放项目（202401）、黑龙江八一农业大学人事基金（编号XYB202015）以及黑龙江省生态环境保护研究项目（HST2024S017）的支持。
作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
