《Behavioural Brain Research》：The role of nucleus accumbens Fos expression in sex-dependent cocaine-induced locomotion, cocaine self-administration, and primed cocaine seeking in rats.
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性别对可卡因诱导行为及腹侧被盖区Fos表达的影响研究。使用双实验模型（运动活性实验和自体管理-寻求实验）比较雄性、雌性大鼠在可卡因处理后的行为差异及NAc Fos表达特征，发现雌性在行为反应上更显著，但Fos表达与性别无关，仅雄性NAc Fos与寻求行为相关。提示Fos可能不直接介导性别差异行为。
Alixandria T. Mascarin | Srinivasu Kallakuri | Justin L. Carthage | Ali Gheidi | Alana C. Conti | Shane A. Perrine
韦恩州立大学医学院精神病学与行为神经科学系，美国密歇根州底特律市Woodward Ave 6135号
摘要
使用可卡因的个体，尤其是那些患有可卡因使用障碍的人，会经历长期的神经生物学改变，这些改变导致了高复发率以及更高的发病率和死亡率。啮齿动物模型表明，伏隔核（NAc）中的神经元激活（以Fos蛋白的表达为标志）对于可卡因相关行为至关重要。然而，生物学性别在这些行为中的NAc激活中的作用仍不清楚。因此，本研究探讨了性别对可卡因诱导的运动活动（LMA）、可卡因自我给药、可卡因寻求行为以及相关NAc Fos表达的影响。我们假设，与雄性相比，雌性大鼠在测试模型中会表现出更强的行为反应，并且NAc中的Fos+细胞数量更多；同时，Fos表达与所评估行为的结果（即运动活动和可卡因寻求行为）相关。结果表明，雌性大鼠在可卡因诱导的运动活动、自我给药和寻求行为方面均比雄性更明显。然而，在LMA研究中，性别和可卡因处理均不影响NAc Fos表达，且无论性别如何，NAc Fos水平都与LMA无关。在可卡因寻求行为之后，NAc Fos表达并不受性别影响，但在雄性中与可卡因寻求行为相关，在雌性中则无关。总体而言，这些结果表明NAc中的Fos+细胞数量并不能解释可卡因使用或类似复发行为的性别差异。未来的研究应进一步分析可卡因使用后NAc中特定类型Fos+细胞的蛋白质组学或电生理特征，以确定这些行为在性别上的差异。
引言
可卡因使用者面临较高的复发率、发病率和死亡率[1]，这部分是由于长期使用可卡因引起的持久性神经生物学和行为变化[2]。关于可卡因活动、使用和复发的动物模型（如行为敏感化、自我给药和可卡因寻求行为）有助于我们理解其背后的神经生物学机制。来自这些模型的证据表明，伏隔核（NAc）在与物质使用相关的动机行为中起着重要作用[2]、[3]、[4]，并且NAc中的神经元激活（通过活性依赖性蛋白Fos的表达来指示）是这些可卡因相关行为发生的关键。例如，可卡因诱导的情境特异性敏感化与NAc Fos表达增加有关[5]、[6]、[7]；NAc中的Fos表达会在反复接触可卡因后增强[8]、[9]，而NAc中的Fos+神经元对于可卡因寻求行为是必需的[10]。
重要的是，上述研究仅关注了雄性大鼠的NAc Fos表达。临床和动物模型均可靠地显示了可卡因使用中的性别差异[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。女性对可卡因相关线索的反应更为强烈[17]，在戒断期间对可卡因的渴望更强烈[18]，并且在治疗期间的复发率也高于男性[19]。同样，雌性大鼠表现出更强的可卡因诱导的行为敏感化[20]，更快学会自我给药[21]，并且表现出更强烈的可卡因寻求行为[22]。尽管存在这些已知的性别差异，但关于NAc中Fos表达与可卡因相关行为的关系主要是在雄性大鼠中研究的[10]、[11]。Zhou等人的研究表明，在线索诱导的可卡因寻求行为后，雌性大鼠的NAc壳层Fos表达高于雄性[23]，但这一有限的研究需要进一步探索。
因此，本研究使用两种可卡因使用模型（重复可卡因诱导的运动活动（LMA；实验1）和可卡因自我给药及寻求行为（实验2）来检测雌性和雄性大鼠的NAc Fos表达。我们假设雌性大鼠在可卡因诱导的运动活动、自我给药和寻求行为方面会比雄性更明显，并且NAc中的Fos+细胞数量也更多。最后，我们假设LMA（实验1）和可卡因寻求行为（实验2）的结果会与两种性别的NAc Fos+神经元数量相关。
实验部分
动物
所有实验程序均获得了韦恩州立大学机构动物护理和使用委员会的批准，并遵循了《实验室动物护理和使用指南》[24]中的规定。大鼠被置于12小时明暗周期（早上6点关闭灯光）的环境中，提供标准的生活条件。大鼠按性别配对饲养，整个研究期间可自由获取食物（LabDiet）和水。雄性和雌性大鼠分别进行实验，以减少潜在的干扰。
LMA
如图3所示，本研究中使用的可卡因剂量并未在任一性别中引起行为敏感化，但确实导致了雌性的活动增加。混合模型ANOVA分析显示，日、性别和治疗之间的三因素交互作用显著（[F](2, 88) = 5.077, p = 0.0082）；性别和治疗之间的两因素交互作用显著（[F](1, 44) = 10.63, p = 0.0022），日和治疗之间的两因素交互作用显著（[F](2, 88) = 14.56, p < 0.0001），以及日和性别之间的两因素交互作用也显著（[F](2, 88) = 6.467, p = 0.0024）；此外，日的主效应也显著（[F](1.88, 82.74) =
讨论
本研究调查了与可卡因诱导的运动活动（实验1）和强制戒断后的可卡因寻求行为（实验2）相关的NAc Fos表达，以确定NAc Fos表达是否与这些行为有关，以及性别差异是否存在于行为本身、潜在的NAc Fos表达或其关系中。实验1中使用的行为敏感化模型显示了性别差异，但这些差异基于行为而非Fos蛋白的表达。实验中使用的可卡因剂量为每天10 mg/kg，持续10天。
作者贡献声明
Srinivasu Kallakuri：撰写、审稿与编辑、监督、项目管理、方法论设计、概念构建。
Justin L. Carthage：撰写、审稿与编辑、项目管理。
Ali Gheidi：撰写、审稿与编辑、监督、方法论设计、资金筹集、数据分析、概念构建。
Alana C. Conti：撰写、审稿与编辑、软件使用、资源协调、方法论设计、概念构建。
Alixandria T. Mascarin：撰写初稿、数据可视化、项目管理。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
作者感谢NIDA药物供应计划提供的可卡因样本，以及韦恩州立大学实验室动物资源部门的兽医人员对实验用大鼠的照料。本研究得到了NIH R01DA042057 (SAP)、NIH T32GM139807 (SAP, ATM) 和 NIH K01 DA055068 (AG) 的支持。
