综述：针对CD47-SIRPα轴的癌症免疫疗法的临床进展：机制、策略、挑战及未来展望

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Clinical Advances in CD47-SIRPα Axis-Targeted Cancer Immunotherapy: Mechanisms, Strategies, Challenges, and Future Perspectives

癌症免疫治疗中CD47-SIRPα轴靶向策略的临床挑战与发展方向。该轴通过阻断“不要吞噬”信号增强巨噬细胞吞噬作用，但存在“靶向肿瘤外效应”问题，如Magrolimab III期失败所示。现有疗法包括单抗、融合蛋白、双抗等，临床试验显示总体缓解率16.7%，需优化药物设计、联合疗法及患者选择策略。

　　

李圆圆|何小梅|周红丽|田宇|张青青|周一国|周建云

陆军医科大学第二附属医院临床医学研究中心，中国重庆400037

摘要

CD47-SIRPα信号轴作为一种有前景的癌症免疫治疗靶点，通过破坏“不要吃我”的信号来促进巨噬细胞介导的吞噬作用。然而，其临床应用面临重大挑战，主要是“靶点效应但非肿瘤效应”，导致血液系统毒性，尤其是贫血。这一挑战在Magrolimab的III期试验中得到了突出体现：作为首个进入该阶段的抗CD47疗法，它未能达到主要终点，最终导致其研发计划终止。这篇综述系统地追踪了针对CD47-SIRPα轴的治疗策略的发展历程，从第一代单克隆抗体到先进的融合蛋白、双特异性抗体，以及溶瘤病毒和CAR巨噬细胞等前沿方法。同时，文章还详细总结了临床试验情况，分析了血液系统恶性肿瘤与实体瘤之间的疗效差异，并总结了主要的临床挑战，包括安全性问题、耐药机制和诊断复杂性。通过综合这些关键发现，本文为优化未来药物设计、改进联合治疗方案和指导患者选择策略提供了宝贵见解，从而有助于克服当前限制，充分实现这一有前景的治疗轴的潜力。

部分摘录

癌症免疫治疗的兴起与挑战

过去几十年里，癌症治疗领域取得了显著进展，免疫疗法成为重大突破。特别是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了肿瘤治疗格局[1]、[2]、[3]。这些疗法通过解除T细胞上的抑制信号……

不同肿瘤类型中的CD47表达谱及其与预后的关联

CD47在多种人类恶性肿瘤中的广泛过表达使其成为一种广泛适用的治疗靶点[15]。这种高表达不仅限于某一特定类型的癌症，而是血液系统恶性肿瘤和实体瘤的共同特征[16]、[17]。

在多种血液系统恶性肿瘤中均观察到高水平的CD47表达，包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）（如弥漫大B细胞淋巴瘤）……

针对CD47-SIRPα信号轴的治疗策略

已经开发出多种针对CD47-SIRPα信号轴的治疗策略（图2）。这些方法包括单克隆抗体（mAbs）、融合蛋白、双特异性抗体（BsAbs）和其他新兴技术，旨在通过不同的机制破坏“不要吃我”的信号，以重新激活强大的抗肿瘤免疫反应。

目前正在进行临床试验的针对CD47-SIRPα轴的治疗策略包括：单克隆抗体……

针对CD47-SIRPα靶点的药物的临床试验进展

目前，全球有超过40项针对CD47-SIRPα轴的I/II/III期临床试验正在进行中，涉及血液系统恶性肿瘤和实体瘤[68]。对已发表的临床数据的荟萃分析显示，CD47-SIRPα抑制剂的总体客观反应率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为42.8%，中位反应持续时间（DoR）为4.8个月[69]。

表1提供了所有已发表的针对CD47-SIRPα信号通路的临床试验的全面总结

结论

作为新兴的先天免疫检查点，CD47-SIRPα信号轴在癌症免疫治疗中展现出巨大潜力。通过重新激活巨噬细胞介导的吞噬作用，它有望为多种肿瘤类型带来新的治疗突破。在该领域，从第一代单克隆抗体到更复杂的融合蛋白、双特异性抗体以及先进的溶瘤病毒和细胞疗法，药物开发取得了显著进展。早期临床试验显示出令人鼓舞的结果……

作者贡献声明

李圆圆：撰写初稿、数据可视化、研究、资金获取、正式分析。田宇：数据可视化、研究、数据整理。张青青：研究、数据整理。何小梅：撰写初稿、数据可视化、正式分析、数据整理。周红丽：方法学设计、研究、数据整理。周一国：撰写与编辑、撰写初稿、方法学设计、正式分析、概念构思。周建云：撰写与……

利益冲突声明

作者们不存在利益冲突。

数据可用性声明

不适用。

伦理声明

不适用。

资助信息

本工作得到了中国人民解放军军事医科大学“提升科技创新能力专项项目（2022XQN34）以及教育部造血急性放射综合征医学与药物基础研究创新中心的开放项目（ARSBIC-C-202405）的支持。

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

不适用。