ALB通过调控SPARC蛋白，抑制转移性透明细胞肾细胞癌中的上皮-间质转化和糖酵解过程

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：ALB suppresses epithelial-mesenchymal transition and glycolysis via SPARC regulation in metastatic clear cell renal cell carcinoma

本文系统综述E3泛素连接酶在胃癌发生、进展及治疗抵抗中的作用，涉及细胞增殖、凋亡、自噬等调控机制及Akt、Wnt/β-catenin、NF-κB信号通路，并提出靶向E3连接酶的小分子抑制剂、PROTAC技术等潜在治疗策略。

　　

姚晓|雷亚琳|何倩|曾铁兵|凌辉

中南大学衡阳医学院基础医学学院癌症研究所，中国湖南省衡阳市421001

摘要

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞中蛋白质降解的主要途径。E3泛素连接酶通过底物特异性的泛素化作用调节蛋白质稳态，在胃癌（GC）的发生、进展和治疗耐药性中起着关键作用。本文系统地综述了E3泛素连接酶在胃癌中的分类、功能及其调控机制，包括它们在细胞增殖、侵袭和转移、凋亡、自噬、铁死亡中的作用，以及与胃癌微环境的关系。此外，本文还讨论了E3连接酶通过Akt、Wnt/β-连环蛋白和NF-κB信号通路促进胃癌进展的分子机制。同时总结了针对E3连接酶的潜在治疗策略，如小分子抑制剂、PROTAC技术、分子胶合物和免疫疗法。最后，本文探讨了胃癌中E3连接酶的治疗耐药性机制及其潜在解决方案，为开发针对该疾病的新靶向疗法提供了理论基础。

引言

泛素-蛋白酶体系统（UPS）调节细胞内蛋白质降解，维持稳态并控制细胞过程[1]。它通过平衡泛素化和去泛素化来动态调节蛋白质的稳定性和功能。E3泛素连接酶提供了底物特异性，这对UPS的精确性至关重要[2]。泛素连接的拓扑结构决定了功能结果：K48连接的链将蛋白质靶向降解，而K63连接的链则参与信号传导和相互作用[3, 4]。泛素化类型包括单泛素化、多单泛素化和多聚泛素化。最近的研究强调了UPS在表观遗传调控和疾病病理学中的作用，E3连接酶与多种疾病有关。

胃癌（GC）仍然是一个严重的全球健康问题，是全球第五大常见恶性肿瘤[5]。主要风险因素包括幽门螺杆菌感染、肥胖、吸烟和高盐饮食。由于症状不典型，胃癌通常在晚期才被诊断出来，治疗通常采用铂类化疗联合氟尿嘧啶，但效果有限。然而，分子研究的最新进展带来了靶向疗法和免疫疗法的改进[6]。目前的研究致力于揭示生物学机制、识别新的治疗靶点并改进早期检测方法，以改善患者预后。这些举措对于减轻胃癌的全球影响至关重要。

越来越多的研究表明，UPS的失调在肿瘤发生和癌症进展中起着关键作用[7]。作为UPS的核心调控成分，E3泛素连接酶因其显著的底物特异性和功能多样性而受到广泛关注。本文系统地探讨了E3泛素连接酶在胃癌发病机制和进展中的多方面作用，特别强调了它们作为胃癌治疗靶点的潜力。

E3泛素连接酶的分类和特征

E3泛素连接酶分为四个家族：HECT、RING、U-box和RBR，每个家族具有独特的结构和功能特征[2]。RING家族（例如MDM2、SPOP）招募E2酶以促进泛素向底物的转移[8]。HECT连接酶（例如NEDD4）包含一个催化结构域，在底物转移前接受泛素[9]。RBR家族（例如RNF31）结合了RING和HECT样的机制，其中LUBAC起到中介作用

细胞增殖

E3泛素连接酶通过靶向多种细胞周期蛋白在调节胃癌增殖中发挥关键作用。一些连接酶促进细胞增殖；例如，β-TRCP降解MSI2[12]，而HECTD3稳定c-MYC[13]。相反，其他连接酶抑制增殖，如FBXW7降解GFI1[14]，Jab1靶向p14ARF[15]。RNF2的敲低会导致p21和p27的上调，从而抑制细胞增殖[16]。此外，MG53

AKT通路

在胃癌中，AKT信号通路的调控涉及多种E3连接酶，它们通过不同的机制发挥作用。TRIM14通过其表达增强AKT磷酸化（p-AKT）并激活下游信号传导[40]。p-AKT的稳定进一步受到COP1的调节，COP1介导CDH18的泛素化和降解[41]。相反，FBXW7通过泛素介导的ENO1降解抑制AKT磷酸化[42]。

E3连接酶作为胃癌治疗的潜在靶点

靶向肿瘤抑制性E3连接酶（如FBXW7、RNF112和TRIM25）在胃癌治疗中显示出前景。盐酸莱科林（LH）[28]、二甲双胍[42]和去甲基泽拉斯特尔（Dem）[62]可以激活FBXW7，从而增强抗肿瘤效果。此外，小分子药物RCM-1促进RNF112介导的FOXM1泛素化[63]，而肽JP3稳定TRIM25以抑制血管生成[64]。尽管目前尚无针对E3连接酶的药物进入临床试验，但相关研究正在进行中

总结与展望

E3泛素连接酶通过泛素修饰调节多种关键蛋白质的稳定性和功能，在胃癌的发生、进展和治疗耐药性中起着关键作用。本文系统总结了E3连接酶的分类及其在胃癌中的生物学功能，揭示了涉及细胞周期、凋亡、上皮间质转化（EMT）和免疫逃逸的复杂调控网络。研究表明，E3连接酶可以影响

作者贡献声明

凌辉：撰写——审稿与编辑、监督、资源提供、项目管理、方法学设计、资金获取。何倩：验证、监督、方法学设计。曾铁兵：撰写——审稿与编辑、监督、资源提供、项目管理、方法学设计。姚晓：撰写——初稿撰写、验证、软件使用、方法学设计、实验研究、资金获取、概念构思。雷亚琳：撰写——初稿撰写、验证、软件使用、方法学设计、实验研究、资金获取

利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

资助

本研究得到了中国湖南省自然科学基金（项目编号2025JJ50634）、中南大学大学生创新创业培训计划（项目编号X202310555118）、湖南省高等学校科技创新研究团队资助计划以及中南大学研究生创新基金（项目编号253YXC036）的支持

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。