《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Macrophage polarization: A bridge connecting osteoarthritis and osteoporosis
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巨噬细胞极化通过调控炎症反应和骨代谢平衡在骨关节炎和骨质疏松共病机制中起关键作用，外泌体非编码RNA可作为潜在治疗靶点。
Jian Cheng|明明·刘|倩瑜·李|赵璐|张琦
东南大学徐州中心医院骨科，中国江苏省徐州市221000
摘要
巨噬细胞的极化在维持骨骼稳态中起着关键作用，并在骨关节炎（OA）和骨质疏松症（OP）的共病机制中充当重要的桥梁。巨噬细胞具有功能可塑性，能够根据不同的环境信号分化为促炎型M1和抗炎型M2表型。巨噬细胞生物学的最新进展突显了其显著的异质性，它们表现出超越传统M1/M2二分法的多种表型状态。巨噬细胞极化的失调，尤其是M1巨噬细胞的过度积聚，是OA和OP病理生理机制的核心。本文系统探讨了巨噬细胞极化改变如何影响OA和OP的发病机制，强调了其在炎症反应、代谢综合征和机械微环境中的作用。特别是，软骨下骨-软骨界面处的巨噬细胞极化被认为是加剧关节和骨骼退化的一个关键因素。巨噬细胞极化的失衡会导致这些疾病中的软骨降解、骨丢失和骨重塑过程紊乱。此外，外泌体非编码RNA（Exos-ncRNAs）已被确定为巨噬细胞极化的重要调节因子，为恢复M2介导的修复功能和减少M1驱动的炎症提供了潜在的治疗靶点。针对特定的巨噬细胞极化途径有望开发出综合治疗策略，通过恢复免疫-代谢稳态、增强组织修复和促进骨骼再生来同时治疗OA和OP。
引言
骨骼代谢的平衡对于保持骨骼健康至关重要，主要由骨形成和骨吸收之间的动态相互作用调控。骨关节炎（OA）和骨质疏松症（OP）是两种常见的骨骼代谢疾病，但两者之间的关系长期以来一直存在争议。最初，这两种疾病被认为是不相容的病理生理实体，主要是因为观察发现高骨密度常常与OA相关。然而，临床证据越来越多地挑战了这一传统观点。在患有下肢OA的患者中也观察到了骨质疏松性骨折。此外，OA也可能在患有OP的个体中进展[1]。一项前瞻性临床研究发现，髋关节和膝关节OA患者的总骨丢失量更高，表明OA可能会加剧骨丢失并增加OP的风险[2]。理解这两种疾病的共病机制对于制定综合的预防和治疗策略至关重要。OA和OP的发病机制涉及机械、炎症和代谢途径之间的复杂相互作用。传统上，OA被视为主要影响软骨的退行性关节疾病，而OP则被认为是代谢性骨骼疾病；然而，最近的研究表明这两种疾病具有共同的机制。炎症在这两种疾病中都起着关键作用[3]。在OA中，关节内的炎症过程会导致软骨破坏和疼痛[4]。同样，慢性低度炎症会通过促进骨吸收而加重OP[5]。代谢因素进一步将OA和OP联系在一起[6]。代谢综合征的成分，如高血压和葡萄糖耐受不良，已被确定为膝关节OA的风险因素[7]。同样，糖尿病也与同时患有OA和OP的风险增加有关[8]。因此，这些代谢因素在OA和OP的相互发展中起着重要作用。从管理的角度来看，运动和体力活动等非药物干预措施是治疗OA和OP的基石建议。证据一致表明，个性化的运动计划可以改善OA的关节功能、减少疼痛、增强OP的骨密度，并缓解肌肉减少[9,10]。总之，尽管OA和OP是不同的临床实体，但它们在流行病学上存在显著的重叠，共享关键的病理生理机制——包括炎症、代谢紊乱和肌肉减少——并且对类似的管理策略有相似的反应，这强调了在老年人群中采取整体方法促进肌肉骨骼健康的必要性。
巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，表现出显著的可塑性，使它们能够根据微环境信号采取不同的功能表型。巨噬细胞极化的概念将巨噬细胞大致分为促炎型M1表型和抗炎型、组织修复型M2表型，这会对骨重塑产生重大影响[11]。在OA和OP等病理状态下，巨噬细胞极化的失调已成为这些疾病表现的关键因素。深入了解驱动巨噬细胞极化的机制及其对骨骼健康的影响对于开发有效的治疗干预措施至关重要。巨噬细胞是免疫反应的重要组成部分，在OA和OP中都会被招募到炎症部位。M1巨噬细胞与M2巨噬细胞的比例失衡，尤其是M1巨噬细胞的过度积聚，与炎症加剧和骨吸收增加有关，从而加重了这些疾病的症状。外泌体是由多种细胞类型分泌的小型细胞外囊泡，可促进细胞间通讯并运输生物活性分子[12]。关于外泌体及其非编码RNA（ncRNA）成分的最新进展揭示了研究骨代谢中巨噬细胞极化调控的新途径[13]。这些外泌体ncRNAs（Exos-ncRNAs）已被证明可以调节巨噬细胞的活动和极化，进而影响骨代谢[13]。
在这篇综述中，我们将系统评估巨噬细胞极化在OA和OP的发生和发展中的作用，重点关注其背后的病理机制和治疗策略。此外，我们还将探讨有关Exos-ncRNAs在调节巨噬细胞极化中的作用及其对骨代谢重要性的最新发现。通过全面分析OA和OP共病中的巨噬细胞极化，我们希望建立对免疫反应和骨代谢之间复杂关系的全面理解，最终有助于制定针对这些致残性疾病的靶向治疗策略。
章节摘录
巨噬细胞的起源和巨噬细胞极化的分类
巨噬细胞是单核吞噬细胞系统的关键组成部分，传统上包括循环单核细胞、组织驻留巨噬细胞及其前体。它们的起源多种多样，包括来自卵黄囊和胎儿肝脏的单核细胞前体，以及从骨髓中招募的出生后单核细胞衍生的巨噬细胞。巨噬细胞极化是免疫反应中的关键环节，代表了巨噬细胞的功能异质性针对炎症信号通路的药物开发
针对炎症信号通路（特别是NF-κB和STAT抑制剂）的药物开发对OA和OP具有广阔的治疗潜力，这两种疾病都以慢性炎症和巨噬细胞失调为特征。NF-κB信号传导是炎症反应和巨噬细胞极化的核心介质，其激活会促进促炎型M1巨噬细胞表型的形成，从而加剧OA中的关节退化和骨吸收巨噬细胞极化调控的挑战和未来研究方向
巨噬细胞极化是一个多方面且动态的过程，对免疫反应、组织修复和炎症疾病的进展有着深远影响。尽管对涉及的关键信号通路进行了大量研究，但这些通路如何相互作用以决定巨噬细胞的激活状态仍不完全清楚。此外，旨在操纵巨噬细胞极化的治疗方法面临若干障碍。尽管针对特定结论
巨噬细胞极化在OA和OP发病机制中的重要作用突显了骨重塑的复杂性以及M1和M2巨噬细胞表型之间的微妙平衡。这篇综述阐明了这种动态失衡如何导致炎症加剧和随后的骨丢失或软骨降解，从而强调了维持M1/M2平衡作为骨骼代谢健康基石的必要性。最近的研究表明，通过修改
CRediT作者贡献声明
Jian Cheng：撰写——原始草稿，资金获取，概念构思。Mingming Liu：撰写——原始草稿，研究。Qianyu Li：数据可视化，数据管理。Lu Zhao：撰写——审稿与编辑，方法学。Qi Zhang：撰写——审稿与编辑，监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。致谢
本研究得到了徐州市科学技术局的基础研究计划（编号：KC22037）和徐州市卫生健康委员会的医学科技创新项目（编号：XWKYHT20240048）的资助。
