《Biochemical Pharmacology》：Emerging importance of ALDH2 in liver diseases and its potential therapeutic role
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ALDH2通过代谢调控及氧化应激缓解参与肝脏疾病机制，其遗传多态性（如rs671突变）与亚洲人群酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病、肝纤维化及肝癌等疾病进展密切相关，现已成为开发靶向治疗策略的重要研究靶点。
王胜|徐世强|夏国清|王新仁|吕雄文
安徽省炎症与免疫介导疾病实验室，教育部抗炎与免疫药物重点实验室，安徽创新药物研究院，安徽医科大学肝病研究所，安徽省脂肪肝防控工程研究中心，安徽医科大学药学院，中国安徽省合肥市230032
摘要
乙醛脱氢酶2（ALDH2）是线粒体中的一种关键代谢酶，负责清除乙醛和其他有毒醛类物质。在肝脏中，ALDH2不仅具有代谢调节功能，还与多种肝脏疾病的发生和发展密切相关。近年来研究表明，ALDH2的异常表达或基因多态性可能通过引发乙醛积累和氧化应激、激活炎症反应机制以及影响代谢过程，参与酒精相关性肝病（ALD）、代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）、肝纤维化、毒素诱导的肝损伤、肝细胞癌（HCC）和肝缺血-再灌注损伤（IRI）的进展。因此，揭示ALDH2及其相关信号通路在肝脏疾病中的关键调控机制和作用具有重要意义。目前，针对ALDH2的药物发现与开发正受到越来越多的关注，已经鉴定出几种ALDH2调节剂，为肝脏疾病的临床治疗提供了有希望的方向。本综述旨在总结ALDH2的生化和生物学功能及其在肝脏疾病中的作用，并探讨其作为治疗靶点的潜力和应用前景，以帮助开发肝脏疾病的治疗策略。
引言
肝脏是人体最重要的代谢器官之一，在维持内环境稳态、参与能量代谢和解毒过程中起着核心作用[1]、[2]、[3]。当这种稳态被破坏时，可能导致多种肝脏疾病的发生和发展，包括酒精相关性肝病（ALD）、代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）、肝纤维化、毒素诱导的肝损伤、肝细胞癌（HCC）和肝缺血-再灌注损伤（IRI），这些疾病是全球发病率和死亡率增加的主要原因之一[4]、[5]、[6]。然而，肝脏疾病进展所涉及的分子机制非常复杂且尚未完全明了，因此深入理解肝脏疾病中的关键分子节点对于识别有效的治疗靶点具有重要的临床意义。
乙醛脱氢酶2（ALDH2）是一种高度表达的依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的酶，位于线粒体中，主要负责将乙醛氧化为乙酸，从而参与乙醇代谢途径和内源性醛类毒素的清除[7]、[8]。ALDH2不仅在酒精代谢中起关键作用，还通过减少活性醛类的积累、缓解氧化应激和防止线粒体功能障碍，参与细胞损伤修复和在各种应激条件下的病理过程调节[9]、[10]。大量研究表明，ALDH2功能障碍与多种肝脏疾病的发生和发展密切相关，尤其是在亚洲人群中，常见的ALDH2*2突变显著降低了ALDH2的酶活性，导致人群间对肝脏疾病的易感性存在显著差异[11]、[12]、[13]。随着代谢性疾病、ALD和肝癌发病率的上升，ALDH2作为肝脏代谢调节网络中的关键节点越来越受到关注。ALDH2不仅影响醛类的清除，还调节多种细胞功能，并通过参与氧化应激、免疫反应、脂滴形成和自噬等多种生物过程，在肝脏疾病中发挥调节作用（图1）[14]、[15]、[16]。
因此，本综述旨在总结ALDH2在各种肝脏疾病中的机制作用，重点介绍其生化和生物学功能、分子调控机制以及作为ALD、MASLD、肝纤维化、毒素诱导的肝损伤、HCC和肝IRI潜在治疗靶点的研究进展，为肝脏疾病的精准干预提供理论基础和见解支持。
ALDH2的结构、分子、生化和功能
ALDH2属于醛脱氢酶（ALDH）超家族的关键成员。ALDH2基因位于人类12号染色体12q24.12区域，编码一个由517个氨基酸组成的蛋白质[13]。结构上，ALDH2以同源四聚体的形式存在，每个亚基包含一个催化结构域、一个NAD
+结合结构域和一个寡聚化结构域[17]（图2）。有趣的是，ALDH2依靠其N端17个氨基酸的靶向序列进入线粒体基质，该序列在进入线粒体后被切割
ALDH2在ALD中的调节作用
ALD是指由长期过量饮酒引起的一系列肝脏损伤，包括酒精相关性脂肪肝、肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌[56]。其发病机制涉及乙醇及其代谢产物的毒性、氧化应激、脂质过氧化和免疫失衡等多个方面[57]。肝脏是负责酒精代谢的重要器官，这一过程主要通过氧化途径完成
ALDH2在MASLD中的作用
MASLD，以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）或代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MAFLD），是全球最常见的慢性肝脏疾病之一，影响了大约三分之一的全球人口[89]、[90]。2023年，多个学会联合建议将NAFLD更名为MASLD，定义为伴有至少一种心血管代谢危险因素（包括超重或肥胖、2型糖尿病等）的肝脂肪变性
ALDH2在肝纤维化中的作用
肝纤维化是多种慢性肝脏疾病的常见病理过程，其特征是肝内细胞外基质（ECM）过度沉积[101]。这一过程主要由肝星形细胞（HSCs）的激活驱动[102]。肝纤维化的主要原因包括酒精、毒素、病毒性肝炎、MASLD和自身免疫性肝病[101]。当肝脏受到损伤或炎症刺激时，静息状态的HSCs会被激活并分化为
ALDH2在毒素诱导的肝损伤中的作用
肝脏是负责代谢和解毒的核心器官，在处理外源性化学物质、药物和环境毒素时承担着沉重的代谢负担。常见的肝毒性物质包括对乙酰氨基酚、环磷酰胺、乙醇及其代谢产物、甲醇、叔丁醇、乙基叔丁基醚和氯乙烯。这些物质在肝脏代谢过程中会产生ROS和活性醛类。这些有毒代谢产物可导致线粒体功能障碍
ALDH2在HCC中的关键作用
原发性肝癌在全球新诊断癌症中排名第六，在癌症相关死亡中排名第三，其高死亡率和复发率使其成为全球重大的公共卫生挑战[128]。肝癌主要包括三种不同的病理类型：HCC、肝内胆管癌（ICC）和混合性肝细胞-胆管癌（cHCC-CCA）。这些亚型在发病机制、生物学行为、组织病理学和治疗方法等方面存在显著差异
ALDH2在肝IRI中的保护作用
肝IRI是在肝脏移植、肝切除术和休克复苏等临床操作过程中不可避免的病理过程[147]。其特征是氧化应激加剧、炎症反应激活、线粒体功能障碍，以及缺血-再灌注期间的肝细胞凋亡和坏死，伴随ROS和脂质过氧化物产物（如4-HNE和MDA）的过量产生[148]、[149]。尽管已经采取了一系列保护措施
肝脏疾病中的ALDH2基因多态性
ALDH2是一种关键的线粒体酶，负责在乙醇代谢过程中清除乙醛以及其他内源性醛类毒素。其基因多态性在东亚人群（包括中国、日本、韩国和朝鲜）中广泛存在，其中rs671突变（通常表示为Glu504Lys或E487K，也称为ALDH2*2）最为常见，携带率为20%-50%[152]（图3）。这种突变显著降低了ALDH2的活性
ALDH2作为肝脏疾病治疗靶点的潜力
先前的研究表明，ALDH2在肝脏疾病的发病和进展中起着关键作用。因此，针对肝脏和特定细胞中的ALDH2可能代表了一种新的治疗策略。研究显示，ALDH2的酶活性与其高度保守的结构特征密切相关。这些结构单元不仅共同决定了ALDH2的催化效率，还直接影响其生化和生物学功能
结论与未来展望
作为负责清除乙醛和其他活性醛类的关键线粒体酶，ALDH2在维持细胞内氧化还原稳态、清除有害醛类代谢产物、调节线粒体完整性和抵御氧化应激方面发挥着重要作用。最近的研究表明，ALDH2不仅是酒精代谢的主要决定因素，还深度参与多种肝脏疾病的发生和发展，包括ALD、MASLD等
CRediT作者贡献声明
王胜：撰写原始稿件、争取资金、概念构思。
徐世强：撰写原始稿件、概念构思。
夏国清：审稿与编辑。
王新仁：数据可视化、软件处理。
吕雄文：审稿与编辑、监督、争取资金。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82370602和82200662）、安徽医科大学科研平台建设项目（项目编号2023xkjT061）、皖南医学院自然科学基金（项目编号WK2022F04和WKS201917）、宜医山医院人才科研启动基金（项目编号YR20230123）以及安徽省教育厅科技研究项目的支持
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
