综述：一氧化氮在皮肤炎症中的作用以及银屑病的发病机制

《Biochemical Pharmacology》：The role of nitric oxide in skin inflammation and the pathogenesis of psoriasis

银屑病是一种由免疫失调、角质形成细胞过度增殖和炎症介质释放引发的慢性炎症性皮肤病，一氧化氮（NO）通过调控免疫细胞浸润、炎症因子分泌及血管生成等机制参与其发病过程，NO合酶活性与疾病进展密切相关。

　　

马兹娜·斯塔尼谢夫斯卡（Marzena Staniszewska）|卡耶坦·凯尔博夫斯基（Kajetan Kie?bowski）|埃斯特拉·巴基诺夫斯卡（Estera Bakinowska）|保琳娜·普莱瓦（Paulina Plewa）|西尔维娅·斯卢茨亚诺夫斯卡-格洛博夫斯卡（Sylwia S?uczanowska-G??bowska）|安德烈·帕夫利克（Andrzej Pawlik）

波兰什切青波美拉尼亚医科大学生理学系

摘要

银屑病是一种免疫介导的疾病，其特征是角质形成细胞过度增殖和炎症。在这篇综述中，我们讨论了一氧化氮（NO）在银屑病发病机制中的作用。NO是一种在生理和病理背景下被广泛研究的分子。NO最著名的功能之一是其血管扩张作用，这对心血管系统的正常运作至关重要。NO的另一个重要效应是调节免疫系统。具体来说，NO可以具有促炎和抗炎作用，调节免疫细胞的浸润以及炎症介质的分泌。此外，NO还调节角质形成细胞的增殖和分化，而角质形成细胞是银屑病发病过程中起关键作用的细胞类型。现有证据表明，NO合成酶和NO本身参与了与银屑病相关的病理生理过程。

引言

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，影响成人和儿童。其最常见的表现为皮肤上出现覆盖有银白色鳞片的慢性斑块病变，这些鳞片的大小差异很大。银屑病的患病率因人群而异，但全球范围内通常在2%到4%之间。1990年至2019年间，银屑病的发病率呈下降趋势，预计这一趋势将持续到2030年[1]。银屑病在成人中的发病率高于儿童[2],[3],[4],[5],[6]，并且在男性和女性中的发病率相当。银屑病的发病时间分为两个年龄段：早期（40岁之前），占大多数病例；晚期（40岁之后）[3]。临床表现从轻度到重度不等；除了轻度形式外，还可能出现威胁生命的泛发性脓疱型银屑病。在极端情况下，如红皮病型，整个皮肤表面都会受到疾病的影响。即便病情较轻，病变也常出现在手部或面部等暴露部位，这会显著降低患者的生活质量，并导致抑郁、社交退缩和自尊心低下。高达20%的银屑病患者会出现抑郁症状，其中许多人还会有自杀念头和行为[7]。该疾病的美容问题同样重要——脱落的表皮可能会沉积在衣物和家居物品上，进一步加剧患者的挫败感。除了皮肤病变和银屑病关节炎的表现外，银屑病患者还可能患有心血管疾病[2]、代谢综合征、阻塞性肺病、哮喘、慢性肾病、胆管癌和肠道炎症。

银屑病是一种高度复杂的免疫介导的疾病。其发病机制涉及遗传和环境因素。值得注意的是，早发性银屑病的主要遗传风险因素是HLA-C*06:02基因[5]。需要强调的是，即使疾病源于遗传倾向，通常也会受到环境因素的影响，如压力、感染（尤其是链球菌感染）、饮酒、吸烟以及某些药物（包括锂盐、抗疟疾药物、非甾体抗炎药和β-阻滞剂）[3]。此外，现有证据表明BMI与银屑病的发展之间存在重要关系。在肥胖情况下，脂肪组织释放的促炎细胞因子会引发全身性炎症，这被认为是银屑病的一个驱动因素[8]。

银屑病的发展与免疫途径的改变密切相关。研究表明，先天性和适应性免疫机制之间存在相互作用，包括T辅助17（Th17）淋巴细胞、白细胞介素（IL）-22、IL-23、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的作用。遗传倾向和环境因素会促进这些介质的释放，从而刺激免疫细胞的激活，其中髓系树突状细胞起着关键作用。它们释放IL-23和IL-12，进而刺激T细胞。激活的Th22和Th17细胞分泌IL-22和IL-17，引发角质形成细胞的增殖以及抗菌肽、趋化因子和生长因子的产生。结果，血管生成发生，伴随中性粒细胞的浸润和Th1及Th17淋巴细胞的增加，形成了慢性炎症疾病典型的正反馈循环[4,8]。角质形成细胞过度增殖是银屑病皮损的典型特征（图1）[9]。

重要的是，银屑病中释放的细胞因子具有多效性，会影响多种类型的细胞和组织。例如，IL-17不仅影响角质形成细胞，还影响内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞，从而形成广泛的促炎相互作用网络。这些细胞因子引起的广泛效应被认为会导致全身性并发症。例如，IL-17对内皮细胞的促凝和促炎作用被认为会促进心血管并发症[8]。这些免疫途径是现代银屑病治疗的基础。研究人员继续探索驱动这种皮肤病病理生理学的新因素。最近，Subudhi等人[10]展示了免疫系统与代谢之间的重要相互作用。作者发现，上皮细胞在糖酵解过程中产生的乳酸会促进IL-17引发的炎症，从而使代谢成为潜在的治疗靶点。另一组可能参与银屑病发病机制的分子是神经肽，它们在神经系统、皮肤和免疫系统之间起桥梁作用，这将在后续章节中详细讨论。在银屑病皮肤中检测到神经肽的水平升高[11,12]。有趣的是，引入抑制神经递质释放的肉毒杆菌毒素后银屑病病变的改善进一步证实了神经成分在银屑病病理生理学中的作用[13]。此外，现有证据还表明银屑病患者皮肤中的糖皮质激素生成受到干扰。皮肤细胞表达产生皮质酮和皮质醇所需的酶[14]。在银屑病中观察到CYP11A1酶的表达降低，导致免疫抑制类固醇的减少[15]。因此，炎症反应加剧。

有多种治疗方法被批准用于治疗银屑病。经典药物包括甲氨蝶呤、环孢素和维甲酸，这些药物通常作为一线治疗手段。如果临床反应不佳、不耐受或有禁忌症，则推荐使用生物制剂。这类药物包括TNF-α、IL-17、IL-23和IL-12/23抑制剂。阿达利姆单抗（Adalimumab）、赛妥珠单抗（Certolizumab）、依那西普（Etanercept）和英夫利昔单抗（Infliximab）是针对TNF-α的单克隆抗体。抗IL-17药物包括比美克珠单抗（Bimekizumab）、布罗达卢单抗（Brodalumab）、伊克珠单抗（Ixekizumab）和塞库珠单抗（Secukinumab）。乌司奴单抗（Ustekinumab）是一种同时针对IL-12和IL-23的抗体，适用于生物制剂治疗失败的情况[16]。因此，目前有多种药物可用于治疗银屑病。拥有如此丰富的药物选择的一个重要优势是可以进行序贯治疗。如果出现毒性或反应不佳，可以更换生物制剂，从而延长治疗效果[17,18]。这个简要概述展示了银屑病的全身治疗现状。对参与银屑病病理生理学的因素的深入分析带来了我们今天所拥有的治疗机会。银屑病是一个持续需要寻找新治疗靶点的绝佳例子，以进一步改善临床管理。

小节摘录

一氧化氮（NO）的产生

NO影响体内的许多生理过程，包括调节血管张力、神经传导、细胞凋亡和免疫系统反应。在细胞内，NO在转录、翻译和翻译后修饰水平上影响蛋白质表达[19]。NO产生的底物是L-精氨酸，这一酶促反应由NO合成酶（NOS）催化。NOS在神经细胞中以组成型酶的形式存在（nNOS或…）

NOS的生物利用度

NOS的表达和激活受多种因素调控。NOS的亚型，特别是eNOS和nNOS，在没有外部刺激的情况下以非活性单体或二聚体的形式存在于静息细胞中，这使得它们能够迅速激活而无需合成新的蛋白质。另一种亚型iNOS则是在特定条件下被诱导表达的

NO的生物活性

尽管NO的半衰期短且呈气态结构，但它含有未配对电子，因此被归类为反应性物质。当大量释放时，NO通过自身的反应性生成其他NO活性形式，扩展了其作用范围[40]。需要注意的是，NOS的亚细胞定位限制了它与其产生的NO之间的相互作用[41]。然而，被NO激活的蛋白质表现出多种作用[42]。

NO的功能

NO介导炎症、氧化应激、细胞凋亡、血管生成、细胞增殖和分化。具有免疫屏障的组织中的许多细胞类型利用iNOS衍生的NO作为防御因子，从而支持先天免疫反应[53]。生理水平的NO（由eNOS活性产生）具有抗炎作用[54]。在炎症条件下（如免疫系统刺激或感染期间）诱导iNOS表达会显著增加NO的生成

皮肤生理学概述

皮肤是人体最大的器官，它将内部和外部环境分隔开来，起到动态屏障的作用，保护身体。然而，它不仅仅是一个机械屏障，还执行许多与物理和化学保护、免疫、分子运输以及对感觉刺激的反应相关的任务。在皮肤炎症和炎症性疾病的背景下，其免疫特性及其与其他系统的相互作用非常重要

NO在皮肤炎症中的作用

炎症的发展涉及两个关键因素：血管通透性和淋巴细胞浸润。研究表明，抑制角质形成细胞中的NOS活性可以减少促炎细胞因子TNF-α和IL-6的分泌[77]，以及COX2[112]。此外，NO浓度的增加与巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞的浸润有关[113],[114]。随着NOS表达的减少，炎症浸润的密度也会降低

NO在银屑病中的作用

在低浓度下，NO作为信号分子，介导血管扩张、黑色素生成和对环境因素的防护[92]。多年来，研究人员研究了NO在银屑病发病机制中的潜在作用。在早期的一项研究中，Gokhale等人发现银屑病患者的血清NO浓度显著升高。此外，随着慢性斑块存在的持续时间延长，NO水平也升高[135]，这表明NO可能在银屑病发病中起作用

针对银屑病中一氧化氮的治疗潜力

鉴于NO在银屑病中的重要作用（无论是在皮肤内部还是外部），许多研究人员正在寻求开发专门抑制NO生成或作用的治疗策略[139]。针对皮肤疾病中NO的新局部疗法的开发兴趣日益增长。在一项针对BALB/c小鼠的研究中，通过背部涂抹IMQ诱导炎症性皮肤表型后，使用SB414（一种设计用于释放NO的外用膏剂）进行治疗

结论与未来展望

银屑病是一种复杂的慢性炎症性皮肤病，其中免疫、遗传和环境因素起着关键作用。其发病机制的核心是炎症轴的异常激活，包括角质形成细胞、树突状细胞和T细胞，导致表皮过度增殖、血管生成和持续炎症。越来越多的证据表明NO是这些过程的关键调节因子。它在皮肤中的作用是多方面的且非常显著

作者贡献声明

马兹娜·斯塔尼谢夫斯卡（Marzena Staniszewska）：撰写原始稿件。卡耶坦·凯尔博夫斯基（Kajetan Kie?bowski）：撰写原始稿件。埃斯特拉·巴基诺夫斯卡（Estera Bakinowska）：撰写原始稿件。保琳娜·普莱瓦（Paulina Plewa）：撰写原始稿件。西尔维娅·斯卢茨亚诺夫斯卡-格洛博夫斯卡（Sylwia S?uczanowska-G??bowska）：进行形式分析。安德烈·帕夫利克（Andrzej Pawlik）：撰写原始稿件并制定概念框架。

资金

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。