《Biochemical Pharmacology》：Extracellular vesicles are a double-edged sword in cardiac fibrosis: an epigenetic perspective
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心脏纤维化是多种心血管疾病的核心机制，涉及成纤维细胞激活、异常增殖及ECM过度沉积。外泌体作为关键介质，通过传递表观遗传信号和基因调控因子（如miRNA、DNA甲基化、组蛋白修饰）影响纤维化进程，具有双向调节作用（促进或抑制）。本文系统阐述外泌体介导的表观遗传调控机制，并提出基于外泌体的治疗策略，为临床干预提供理论依据。
刘鹏|刘振宇|毛翠|林立川|张叶|赵建媛|陶慧
安徽医科大学第二附属医院麻醉与围手术医学系，合肥230601，中国
摘要
心脏纤维化被认为是不同心血管疾病对多种病理生理刺激作出反应的核心机制。心脏纤维化的关键特征包括成纤维细胞的激活、异常的细胞增殖、过量的细胞外基质沉积以及基质成分分布的改变。随着对心脏纤维化研究的深入，人们越来越清楚地认识到细胞外信号在调节其发生和发展中起着至关重要的作用。因此，细胞外囊泡作为细胞间通讯的关键介质，促进了多种表观遗传信号的传递和特定基因表达调控因子的运输，从而对心脏纤维化的发展产生了调节作用。细胞外囊泡在心脏纤维化的进程中具有双重作用，它们既可以促进也可以抑制纤维化过程。本文详细探讨了细胞外囊泡在介导心脏纤维化过程中的表观遗传调控机制，并分析了潜在的治疗干预策略。研究结果表明，细胞外囊泡通过表观遗传调控具有治疗心脏纤维化的巨大潜力，为相关疾病的治疗和临床应用提供了重要的理论基础。
引言
心脏纤维化是多种心血管疾病的共同特征，包括但不限于病理性心脏肥大、糖尿病性心肌病（DCM）[1]、缺血-再灌注损伤（IRI）[3]、高血压性心脏病、心肌梗死（MI）和心力衰竭[5]等。该病的主要特点是心脏成纤维细胞的过度激活，导致细胞外基质成分的过量积累和紊乱沉积[6]。心脏纤维化分为两种类型：反应性纤维化和替代性纤维化[7]。心脏纤维化是由于在没有明显的心肌细胞丢失的情况下，细胞外基质（ECM）蛋白过度沉积而引起的。这种现象在高血压患者中尤为常见，尤其是在心脏血管周围。在心肌梗死患者中，坏死的心肌细胞被胶原疤痕替代，从而促进了纤维化重塑过程[8]。心肌梗死会引发心脏纤维化，这一过程对组织修复和维持心脏结构完整性至关重要[9]。然而，持续的纤维化会改变心脏结构并阻碍心脏功能，最终加剧或促进心力衰竭的发展[10]。
近年来，细胞外囊泡的研究受到了广泛关注，为心脏纤维化的进展和治疗提供了新的见解和策略。细胞外囊泡是由活细胞分泌的纳米级双层结构，能够携带多种物质，包括脂质、蛋白质、核酸和代谢物[11]。它们在细胞间通讯中起着关键作用，促进了不同细胞类型（如心肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞）之间的相互作用，从而推动了心脏纤维化的进程[12]。因此，细胞外囊泡是驱动心脏纤维化的病理机制的核心，并具有促进心脏修复和开发新治疗策略的潜力。
表观遗传学涉及在不改变DNA序列的情况下调节基因表达，包括DNA甲基化[13]、RNA甲基化[14]、组蛋白修饰[15]以及非编码RNA的调控作用等机制。大量研究表明，细胞外囊泡能够运输特定的基因调控因子（包括非编码RNA和表观遗传修饰酶[16]，通过改变心脏成纤维细胞或心肌细胞的表观遗传谱型来发挥促进或抑制心脏纤维化的作用。此外，细胞外囊泡还可以通过运输非表观遗传物质（如生长因子[17]、细胞因子[18]、caveolins[19]、WNT信号通路蛋白[20]、mtDNA[21]和mRNA[22]等）来调节心脏纤维化。
本文综述了细胞外囊泡通过表观遗传调控调节心脏纤维化的分子机制的最新研究进展，全面阐述了细胞外囊泡的特征、它们在心脏纤维化病理过程中的作用，以及细胞外囊泡介导的心脏纤维化表观遗传调控的复杂机制。
细胞外囊泡概述
细胞外囊泡是由细胞释放到细胞外环境中的膜包裹结构。这些囊泡在细胞培养上清液以及尿液、唾液和血液等多种体液中大量存在[23]。它们运输多种细胞内物质，参与免疫调节、血管生成、细胞迁移和细胞间通讯等多种生物过程[24]。
细胞外囊泡在心脏纤维化中的作用
细胞外囊泡是细胞间通讯和物质交换的关键介质，通过运输特定物质来促进多种信号的传递[32]。心脏纤维化是许多心脏疾病的关键病理途径，其发生和发展不仅受疾病本身的影响，还受多种外源性信号的影响。作为外源性信号，细胞外囊泡可以携带影响心脏纤维化的物质。然而，
关注miRNA
微小RNA（miRNAs）是由内源性基因编码的单链RNA分子，在心血管健康和疾病领域受到了广泛关注。这类RNA通常由18到25个核苷酸组成[33]。miRNAs通过与信使RNA（mRNA）中的互补序列结合来调节目标基因的表达，导致mRNA降解或蛋白质翻译受阻[34]。因此，它们对多种生理过程产生深远影响。
结论与未来展望
心脏纤维化可导致严重的组织损伤，目前尚无有效的治疗手段来预防或逆转其发展。细胞外囊泡在心脏纤维化的发生和发展中起着关键作用，是这一病理过程中的关键介质。本文综述了相关研究的最新进展，并提出了细胞外囊泡通过表观遗传调控促进和抑制心脏纤维化的机制。
作者贡献声明
刘鹏：撰写初稿、软件使用、数据分析、数据管理。
刘振宇：撰写初稿、方法设计、实验研究、数据分析。
毛翠：方法设计、数据分析、数据管理。
林立川：方法设计、数据分析、数据管理。
张叶：撰写与编辑、验证、监督。
赵建媛：撰写与编辑、监督、软件使用。
陶慧：撰写与编辑、验证、监督、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢所有作者对本文结构提出的建议以及对写作和编辑工作的贡献；所有图表均使用BioRender.com制作。该项目得到了中国国家自然科学基金（82570292、82170236、81700212）、安徽省自然科学基金青年项目（B类，2508085Y042）、安徽省优秀青年研究项目（2023AH030116）以及安徽医科大学研究生研究与实践项目的支持。
