综述：细胞因子与免疫检查点在乳腺癌治疗中的相互作用

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：The interplay between cytokines and immune checkpoints in breast cancer therapy

乳腺癌免疫治疗受限于细胞因子网络与免疫检查点的复杂互作，综述揭示了不同亚型中细胞因子动态调控检查点表达的作用机制，如IL-6通过JAK2/STAT3促进PD-L1在TNBC中高表达，TGF-β在激素受体阳性亚型中扩增FoxP3+ Treg细胞。提出精准免疫疗法新策略，包括靶向细胞因子的临床药物和空间靶向纳米载体，以及利用单细胞测序和空间组学发现的生物标志物。重点解析亚型特异性免疫微环境调控网络及克服适应性耐药的潜在途径。

　　

应武|尹竹|青仓|扎卡里·沙伊布|李立峰|周琪|李欣欣|梁茵

中国镇江市江苏大学附属医院乳腺外科

摘要

乳腺癌（BC）的免疫疗法已经改变了治疗范式，但响应率仍然受到细胞因子网络和免疫检查点之间复杂相互作用的限制。本综述综合了新兴证据，探讨了细胞因子如何在乳腺肿瘤微环境中动态调节免疫检查点的表达和功能。我们研究了促肿瘤生长的细胞因子通路以及免疫刺激通路。其中一个关键焦点是这些相互作用的亚型特异性，三阴性乳腺癌（TNBC）与激素受体阳性亚型相比，在细胞因子-检查点相互作用方面表现出显著差异。综述强调了创新的治疗策略，包括临床试验中的细胞因子靶向制剂和空间靶向纳米载体等工程化方法。此外，我们还讨论了从单细胞RNA测序到空间蛋白质组学等前沿技术如何揭示新的生物标志物机会。通过解读这些复杂的免疫对话，本综述为开发针对乳腺癌免疫异质性的精准免疫疗法组合提供了框架。

引言

乳腺癌（BC）继续对全球健康构成重大负担，约占女性新发癌症诊断的30%，是全球癌症相关死亡的第二大原因[1]。尽管免疫疗法彻底改变了癌症治疗方式，但其在该疾病中的应用仍面临响应率极低的挑战。最近的临床试验显示，仅9.9–18.5%的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者对单药抗PD-1/PD-L1治疗有客观反应，IMpassion130试验报告PD-L1+ TNBC的响应率为19%[2]，[3]，[4]。这种显著的治疗抵抗性凸显了阐明控制乳腺恶性肿瘤免疫逃逸的复杂生物网络的紧迫性。这一挑战因适应性抵抗的出现而变得更加复杂，即对免疫检查点阻断（ICB）的初始反应之后会出现复发，这通常是由肿瘤微环境（TME）中的动态变化驱动的，而这些变化又受到细胞因子信号网络的调控[5]。这些网络中的复杂反馈循环使得肿瘤最终能够绕过ICB的初始治疗效果，因此有必要针对这些上游调节因子[6]。

新兴证据表明，细胞因子网络是乳腺TME中免疫检查点活性的核心调节者。细胞因子——由免疫细胞、基质细胞和肿瘤细胞分泌的可溶性信号蛋白——创造了一个动态的信号环境，对免疫检查点的表达和功能产生深远影响。例如，白细胞介素-6（IL-6）通过JAK2/STAT3通路激活与PD-L1的上调有关，临床前模型显示IL-6阻断可使TNBC异种移植中的PD-L1表达降低60–75%[7]。这一通路还受到正反馈的强化，因为STAT3的激活还会促进其他免疫抑制因子的产生，形成一个具有抵抗力的信号通路[8]。同样，转化生长因子-β（TGF-β）通过扩增FoxP3+ CTLA-4+调节性T细胞群体来促进免疫逃逸，同时抑制CD8+ T细胞的细胞毒性[9]。矛盾的是，即使是看似具有免疫刺激作用的细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）也表现出双重功能，最初激活抗肿瘤免疫，但随后通过IFNGR1/IRF1信号通路诱导PD-L1的表达[10]。这种双面作用是适应性抵抗的主要机制，即ICB引发的免疫反应最终会抑制自身的活性[11]。除了这些已充分研究的通路外，最近的研究还确定了IL-1β-NF-κB轴是趋化因子介导的髓系细胞招募的强大驱动因素，促进了独立于但补充PD-L1介导的免疫抑制生态位[12]。

细胞因子-检查点相互作用在乳腺癌的不同亚型中表现出显著的特异性。全面的蛋白质组学分析显示，TNBC的特征是IL-6/IL-8主导的微环境，伴有显著的PD-L1表达，而管腔型乳腺癌则表现出富含TGF-β的环境，与TIM-3的上调相关[13]。这些不同的细胞因子谱型可能解释了不同分子亚型在免疫疗法反应上的差异。事实上，TNBC的免疫原性往往被这些强大的、由细胞因子驱动的免疫抑制机制所抵消，而管腔型亚型的抵抗性可能源于由TGF-β塑造的、基本上无炎症的TME[14]。最近的空间转录组学进展进一步揭示了独特的细胞因子-检查点拓扑结构，缺氧的肿瘤核心表现出肿瘤相关巨噬细胞中的IL-10介导的PD-L1诱导，而侵袭性边缘则显示IFN-γ驱动的耗竭T细胞上的PD-1表达[15]。先进的多重成像技术现已绘制出产生细胞因子与其免疫靶标之间的物理相互作用距离，表明有效的检查点阻断需要破坏作用距离小于100微米的局部细胞因子场[16]。这一空间维度增加了复杂性，表明成功的治疗干预必须考虑TME内免疫抑制的精确地理组织[17]。

本综述探讨了细胞因子网络与乳腺癌中免疫检查点调节之间的动态关系，揭示了可溶性介质如何塑造肿瘤的免疫景观。通过研究不同乳腺癌亚型中细胞因子对检查点分子的调控作用，我们揭示了免疫疗法响应性的基本机制。将分子见解与临床观察相结合，为开发克服免疫逃逸的靶向策略奠定了基础，为提高乳腺癌患者的治疗效果提供了新的视角。

部分摘录

乳腺癌的免疫景观

乳腺癌的免疫微环境在不同分子亚型中表现出显著的异质性，具有不同的细胞组成和免疫检查点表达模式，这些因素对疾病进展和治疗反应有着关键影响（如图1所示）。TNBC通常表现出免疫热点表型，其特征是CD8+ T细胞浸润强烈（肿瘤浸润白细胞中的15–30%），这一特征在超过3700例新辅助治疗患者的汇总分析中得到了独立验证

细胞因子网络在乳腺癌中塑造检查点生物学

乳腺癌的TME受到细胞因子网络的深刻影响，这些细胞因子网络通过复杂的相互作用动态调节免疫检查点的表达。这些可溶性介质通过与PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3和其他检查点通路的相互作用，为抗肿瘤免疫创造允许或限制的条件。本节系统地探讨了特定细胞因子通路如何塑造检查点生物学，重点关注临床可行的靶点和新兴的组合策略。

结论

细胞因子网络与乳腺癌中免疫检查点信号之间的复杂相互作用既是一个巨大的障碍，也是一个有希望的治疗机会。本综述强调了细胞因子如何动态调节免疫检查点的表达和功能，以亚型特异性的方式塑造乳腺肿瘤的免疫抑制景观。促肿瘤生长的细胞因子如IL-6、TGF-β和IL-10建立了维持PD-L1、CTLA-4和TIM-3表达的免疫抑制通路

数据和材料的可用性

本研究中使用和分析的数据集和材料可根据相应作者的要求提供。所有相关数据均已匿名处理，可以遵循伦理指南进行共享。

出版同意

不适用。

资助

本研究得到了江苏省母婴健康研究项目（F202322）、镇江市社会发展项目（SH2023046、SH2024091）以及江苏大学附属医院临床研究项目（Y2022019、JC-2023-004）的支持。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：

致谢

不适用。