《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Emerging multi-omics biomarkers in glioblastoma: Integrative insights from genomics to metabolomics
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胶质母细胞瘤（GBM）分子异质性显著，传统单组学生物标志物（如IDH突变、MGMT甲基化）虽部分指导治疗，但无法全面解析疾病复杂性。多组学整合（基因组、转录组、表观组、蛋白质组、代谢组）揭示肿瘤动态异质性、代谢重编程及非编码RNA调控机制，推动液体活检和单细胞技术辅助的精准诊疗及耐药机制研究。
加内什·S·卡克德（Ganesh S. Kakde）| 蒂卡姆·昌德·达卡尔（Tikam Chand Dakal）| 帕万·库马尔·毛里亚（Pawan Kumar Maurya）
印度哈里亚纳邦中央大学生物化学系，马亨德加尔（Mahendergarh），邮编123031
摘要
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人原发性脑肿瘤中最恶性的一种，其特征是分子异质性高、进展迅速且治疗反应有限。尽管化疗（如替莫唑胺TMZ）、放疗和手术技术有所进步，但患者预后仍然较差，中位生存期仅为12-15个月。传统的单组学研究已经确定了一些关键生物标志物，如IDH突变、MGMT启动子甲基化以及EGFR改变；然而，这些标志物仅能部分揭示该疾病的复杂性。最近的综合多组学方法（包括基因组学、转录组学、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学和非编码RNA）彻底改变了GBM生物标志物的发现领域。基因组分析揭示了反复出现的突变和亚型特异性异常，而转录组学分析则进一步明确了分子分类，并发现了可变剪接和融合事件。表观基因组学标志物，尤其是MGMT甲基化和G-CIMP状态，现在已成为预后和分层治疗的重要依据。蛋白质组学和代谢组学研究突出了失调的代谢途径、代谢脆弱性以及脑脊液和血浆中的非侵入性生物标志物。整合多组学数据不仅提高了诊断和预后的准确性，还揭示了治疗靶点，为精准肿瘤学提供了可能性。此外，液体活检和单细胞/空间组学技术能够实时监测疾病进展和治疗反应，从而应对肿瘤内异质性带来的挑战。本文综述了近年来在多个组学层面取得的GBM生物标志物研究进展，强调了它们在揭示肿瘤生物学机制、指导个性化治疗和制定未来治疗策略方面的互补作用。
引言
胶质母细胞瘤（GBM）被世界卫生组织（WHO）归类为IV级星形细胞瘤，是成人中最恶性和最具侵袭性的原发性脑肿瘤[1]。它约占所有颅内肿瘤的15%，以及恶性胶质瘤的40-50%，全球年发病率为每10万人约3.2例[2]。尽管化疗（如替莫唑胺TMZ）、放疗和手术技术有所进步，但其预后仍然非常严峻，中位生存期仅为12-15个月，5年生存率低于7%[3],[4]。GBM的侵袭性源于其高度异质性、快速增殖、侵袭性以及抵抗治疗的能力和免疫逃逸机制[5]。其高度侵袭性主要源于其高度改变的基因组特征，表现为多个关键信号通路的破坏和广泛的表观遗传失调[6]。管理GBM的最大挑战之一是其深刻的分子和临床异质性。在同一肿瘤内，不同的细胞群体表现出不同的遗传、表观遗传和代谢特征，这使治疗变得复杂并促进了复发[7],[8]。
利用可测量的生物标志物（即生物特性）在改变GBM的诊断和治疗方面具有巨大潜力。在过去二十年里，已经明确了GBM的关键生物标志物，包括MGMT启动子甲基化、IDH突变和EGFR扩增，这些标志物被用于GBM的分型和治疗反应评估[9]。此外，基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等单组学研究各自为GBM的研究提供了重要见解。基因组学研究发现TP53、PTEN、TERT启动子等基因中存在常见突变，而转录组学分析则区分了不同亚型，如神经元型、经典型和间质型[10],[11]。然而，这种分子复杂性无法仅通过这些单一标志物和单组学研究完全捕捉到，因为某一层面的变化并不总是伴随着其他层面的变化，导致潜在的关键致病因素未被发现，从而影响疾病进展的预测和传统治疗方法的效果[12]。因此，缺乏敏感和特异性的生物标志物使得早期诊断变得非常困难，往往在可用的治疗选择有限时才被诊断出来。这凸显了开发出能够快速有效诊断、预测疾病进展、分层治疗和追踪疾病进程的强大且特异性的生物标志物的必要性。
为应对这些挑战，多组学方法的整合成为一种有效手段，它可以生成包括基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组在内的多组学数据，从而全面了解肿瘤生物学特征。这种基于系统的策略揭示了跨网络、通路相互作用和跨组学生物标志物，为临床实践提供指导[13],[14]。由于GBM是一种非常动态和适应性的中枢神经系统肿瘤，多组学在发现与预后、耐药性和治疗靶点相关的分子特征方面特别有益。在这篇综述中，我们全面讨论了过去五年发表的基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学研究结果，指出了单组学和单一生物标志物研究在理解疾病复杂性方面的局限性，并强调了综合多组学方法在发现可靠生物标志物以用于早期诊断、预后、治疗分层和疾病监测方面的日益重要价值。
基因组生物标志物
GBM的基因组模式复杂且异质性强，多种体细胞突变决定了肿瘤的起始、进展和对传统治疗的抵抗性[9]。GBM中观察到的多种遗传改变驱动了多个关键信号通路的异常，最终促进了肿瘤在脑内的起始、生长和进展。这些基因组异常为深入了解GBM生物学提供了重要线索
转录组生物标志物
高通量转录组分析彻底改变了我们对GBM的理解。这一进展使得可以根据基因表达对GBM进行分子亚型分类，并基于RNA水平分析确定预后相关分子标志物以及治疗方法。RNA测序（RNA-seq）的创新为我们提供了关于调控网络、可变剪接和融合转录本的更多见解，这些因素定义了疾病的异质性表观基因组生物标志物
表观基因组改变在GBM发病机制中起着关键作用，已成为诊断、预后和治疗反应的重要生物标志物。通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和改变的非编码RNA对基因表达的调控被认为是GBM发病机制中的关键事件（见图1）。这些事件反映了肿瘤的内在生物学特性和外部刺激，并作为治疗靶点具有重要意义[67]。蛋白质组生物标志物
细胞和分子生物标志物（如DNA、mRNA、miRNA和蛋白质），以及遗传、表观遗传和代谢途径的改变，是GBM诊断、预后和治疗反应的有希望的候选指标。在个性化肿瘤学治疗背景下，识别既独特又具有临床特异性的生物标志物是一个主要挑战。蛋白质组学方法尤其具有潜力，因为它们可以发现和分类以前未被识别的突变代谢组生物标志物
GBM的代谢组分析揭示了一种独特的生化表型，其特征是能量产生、营养利用和小分子代谢物的改变，这些变化反映了肿瘤生物学特性并提供了治疗线索。代谢重编程是GBM的特征，使肿瘤能够适应缺氧、营养减少和能量需求增加的情况，从而维持生存、增殖和侵袭性。此外，由氧气可用性决定的代谢区室化也起着重要作用非编码RNA（ncRNAs）生物标志物
下一代测序和转录组分析的最新进展表明，人类基因组中只有不到2%编码蛋白质，而大部分转录产物是非编码RNA（ncRNAs），包括circRNAs、lncRNAs和miRNAs。这些ncRNAs通过影响致癌信号传导、肿瘤代谢、表观遗传重塑和转录后过程，在GBM发病机制中发挥着关键调节作用[134],[135]。这些ncRNAs多组学驱动的GBM分层
GBM中的单一生物标志物在指导个性化治疗方面具有巨大潜力；然而，它们的临床意义仍然复杂。关键生物标志物如EGFR扩增、IDH1/2突变、TERT启动子突变和MGMT启动子甲基化等，被研究其在预后、肿瘤分类和治疗反应中的作用。然而，肿瘤内异质性、肿瘤演变、基因组改变以及缺乏标准化检测方法限制了这些标志物的可靠性未来方向
GBM研究强调整合先进的多组学数据（包括基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据），包括单细胞和液体活检技术，这些方法有助于捕捉GBM在不同层面的复杂性。这有助于识别多模态生物标志物、新的代谢和免疫特征，为开发个性化治疗和动态疾病管理提供支持结论
多组学的整合为了解具有侵袭性的GBM肿瘤的分子复杂性提供了独特的见解。每个组学层面提供了不同但互补的信息。基因组分析揭示了关键突变和结构变异，而转录组分析推进了GBM亚型的分类，并发现了异常的基因表达和剪接事件。表观基因组特征（如MGMT启动子甲基化和G-CIMP状态）对预后和治疗至关重要
伦理批准
无需伦理批准。资金支持
作者未从任何组织获得资助。未引用的参考文献
[151],[152],[153]利益冲突声明
无需要声明的利益冲突。致谢
作者感谢实验室成员们的宝贵意见和富有成果的讨论。加内什·S·卡克德感谢哈里亚纳中央大学提供的奖学金。蒂卡姆·昌德·达卡尔感谢莫汉拉尔·苏卡迪亚大学提供的基础设施支持。帕万·库马尔·毛里亚感谢哈里亚纳中央大学提供的基础设施支持。同时，作者也感谢印度医学研究委员会（ICMR）的支持
