《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Heterogeneous neutrophils: Key players in regulating tumor immunity
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中性粒细胞在肿瘤微环境中呈现功能异质性，单细胞技术揭示其分属促肿瘤、炎症、ISGs高表达及抗原呈递亚群，通过调控T细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞重塑抗肿瘤免疫网络。治疗策略聚焦阻断浸润、重编程或靶向特异性亚群以克服耐药性。
文超毕|薛莉|赵华军|韩秋菊|张健
中国山东大学药学院免疫药理学研究所，济南
摘要
作为骨髓和外周血中最丰富的先天免疫细胞，中性粒细胞曾被认为在功能上是均质的，主要发挥炎症和抗感染作用。然而，新的证据改变了人们对中性粒细胞的认知，将其从被动效应器重新定义为具有高度可塑性和异质性的动态调节者，尤其是在肿瘤微环境（TME）中。本文综述了最近的研究进展，尤其是基于单细胞技术的发现，表明肿瘤相关中性粒细胞（TANs）代表了来自骨髓、循环系统和脾脏中不同发育途径的多种功能状态。我们根据独特的分子特征和功能将TANs分为不同的亚群，包括促肿瘤亚群、炎症亚群、干扰素刺激基因（ISGs）高表达亚群以及抗原呈递亚群，并强调了TANs通过多种分子机制对肿瘤进展的深远影响。重要的是，我们探讨了TANs如何与T细胞、NK细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞相互作用，揭示了TANs在重塑免疫反应网络以调节肿瘤进展中的关键作用。最后，我们讨论了针对TAN招募、重编程或特定促肿瘤亚群的治疗策略，旨在为未来关于中性粒细胞的研究及针对中性粒细胞的癌症治疗策略的开发提供启示。
引言
中性粒细胞是骨髓和外周血中最丰富的先天免疫细胞，通过骨髓造血不断得到补充和更新。作为感染、炎症和组织损伤的首批反应者，它们通过吞噬作用、细胞毒性、脱颗粒以及形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来激活免疫反应，从而发挥炎症和抗菌作用[1]，[2]。历史上，由于认为它们寿命短、不增殖且转录活性低[3]，[4]，它们在慢性炎症性疾病（如癌症）中的作用被忽视。然而，最近的研究表明中性粒细胞在组织中的存活时间可长达5.4天[5]。这种延长的存活时间可能解释了它们在多种肿瘤类型（包括结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）和黑色素瘤）中的广泛浸润，其存在与患者预后不良相关[6]，[7]，[8]。
肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态位，支持肿瘤的生存和进展，包含肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、细胞外基质、细胞因子等成分。中性粒细胞通常通过吞噬作用或连接先天免疫和适应性免疫来发挥抗肿瘤作用[9]，但在TME中会经历显著的表型和功能重编程，从而转变为肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。与生理条件下的肿瘤抑制作用相反，TANs表现出免疫抑制和促血管生成特性，并具有促肿瘤效应[10]。单细胞技术的最新进展揭示了TANs的可塑性和异质性，推动了中性粒细胞研究的重大进展[11]。本文将探讨TANs的表型和功能异质性，分析它们在肿瘤进展和抗肿瘤免疫中的双重作用，并评估用于癌症治疗中的TAN亚群重编程或靶向策略。
骨髓中的粒细胞生成
中性粒细胞通过粒细胞生成过程在骨髓中形成（图1），始于共同髓系祖细胞（CMPs），这些祖细胞分化为粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs）。GMPs随后经过一系列形态学阶段，从髓系母细胞发展为分叶中性粒细胞，同时逐渐上调谱系特异性标志物CD66b、CD11b和CD15。小鼠中性粒细胞的发育路径与此一致，具有保守的谱系标志物如CD11b和Ly6G[12]。
最新研究
TANs在肿瘤进展中的作用
TANs的重编程遵循特定路径：未成熟和成熟的中性粒细胞都会迁移到TME中，并经历表观遗传、转录和蛋白质组的重编程，偏离了稳态中性粒细胞的发育轨迹，形成不同的过渡性中性粒细胞亚群，最终发展为终末分化的TAN亚群。在某些肿瘤中，终末分化的TAN亚群表现出促肿瘤作用，例如dcTRAIL-R1+亚群TANs调节T细胞介导的抗肿瘤免疫反应
除了对肿瘤的直接影响外，TANs还与其他TME中的免疫细胞相互作用，激活或抑制先天免疫和适应性免疫，以诱导肿瘤清除或促进免疫逃逸。单细胞转录组分析表明，TANs通过多种信号通路调节T细胞、NK细胞和巨噬细胞的功能，这些通路与IL-16、IFN-γ和SPP1相关[162]。反过来，这些免疫细胞也会重编程中性粒细胞，改变其表型TANs调节自然杀伤细胞介导的免疫反应
NK细胞通过独立于抗原呈递的能力在肿瘤免疫监视中发挥关键作用。然而，TANs也会干扰NK细胞的功能，降低其细胞毒性。使用CXCR1/2抑制剂SX-682阻断TAN的浸润可以增强NK细胞介导的免疫疗法效果[187]。初步研究表明，TANs通过分泌IL-1β和MMPs促进肿瘤细胞的外渗TANs调节肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与TANs共享相同的髓系祖细胞谱系，是TME中的促肿瘤轴。TAMs通过与TANs类似的机制抑制T细胞的功能，包括表达免疫检查点蛋白和分泌免疫抑制细胞因子。在TME中，TANs和TAMs是主要表达PD-L1的免疫细胞，促进肿瘤进展[194]。TAMs还通过产生Arg1和可诱导的一氧化氮来抑制T细胞TANs调节其他免疫细胞
在TME中还有其他免疫细胞与TANs相互作用，如树突状细胞（DCs）、B细胞等。DCs是专业的抗原呈递细胞，在肿瘤免疫监视中起关键作用。DCs识别并呈递肿瘤抗原给初始T细胞，启动特异性T细胞免疫反应。总体而言，中性粒细胞通过促进DCs的成熟和功能以及诱导肿瘤细胞凋亡来增强DC介导的抗肿瘤免疫单细胞技术在肿瘤进展中揭示的TAN亚群
单细胞技术揭示了一些参与肿瘤进展和免疫调节的关键TAN亚群，包括其标志物、功能特征和分子机制。这些研究为针对特定亚群进行癌症治疗提供了坚实的基础。某些亚群直接影响肿瘤细胞的增殖、迁移和药物耐药性。例如，CD177+ TANs抑制结直肠癌的肿瘤增殖，CCCTC结合因子（CTCF）+ TANs促进肿瘤的EMT（上皮-间质转化）针对TANs的治疗策略
由于TANs与多种癌症类型的不良临床结果相关，针对TANs的治疗策略受到了广泛关注。近年来，新兴的治疗方法主要集中在三个方面：阻断TAN的浸润、增强TAN的抗肿瘤活性以及干扰促进肿瘤的介质，目前已有几种候选药物正在进行临床评估（表2）。结论
从中抗感染到促肿瘤发生，中性粒细胞的多种功能引发了大量研究兴趣。然而，其固有的脆弱性、短寿命和低转录活性限制了对其机制的深入理解。最初，TANs是根据二元肿瘤调节活性（N1抗肿瘤 vs. N2促肿瘤表型）进行分类的。技术的进步，特别是单细胞水平的研究，揭示了前所未有的时空异质性
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号：82471763）的资助。
