综述：基于PDT（光动力疗法）的皮肤鳞状细胞癌联合治疗的现状：从分子机制到临床实践

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Current landscape of PDT-based combination therapy for cutaneous squamous cell carcinoma: From molecular mechanisms to clinical practice

光动力疗法联合治疗皮肤鳞状细胞癌的协同机制与临床应用进展，提出增强光敏剂蓄积、促进多模态细胞死亡及激活抗肿瘤免疫的三维协同框架，系统总结联合局部药物、全身化疗及物理干预的临床证据，指出优化光剂量、大样本临床验证及靶向光敏剂开发是未来重点。

　　

子薇康|国荣燕|国荣张

上海交通大学医学院上海皮肤病医院光疗科，中国上海200443

摘要

光动力疗法（PDT）已广泛应用于浅表皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的治疗。然而，PDT的效果受到组织穿透性差和缺氧等问题的限制。近年来，为了提高PDT治疗cSCC的效果，人们提出了多种联合策略。本文回顾了PDT的基本机制，并总结了基于PDT的联合疗法在临床和基础研究方面的进展，包括局部用药、系统治疗和物理干预措施。证据表明，这些联合方法显著增强了PDT的效果，主要通过三种协同机制发挥作用：增强光敏剂的积累和输送、促进肿瘤细胞死亡以及增强抗肿瘤免疫。未来的研究应重点优化光照剂量、在大规模临床试验中验证联合方案，并开发更具肿瘤靶向性的光敏剂，以改善PDT的临床效果。

引言

皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是第二常见的皮肤恶性肿瘤，其主要风险因素是紫外线暴露和免疫抑制[1]。cSCC起源于表皮和毛囊中的突变角质形成细胞，主要发生在面部、头皮和上肢等日晒部位[2]。cSCC占非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的20%，其发病率呈上升趋势，预计每年增长2-4%[3]。原位cSCC有3-5%的风险发展为侵袭性cSCC，并可能转移至全身多个器官，对人类生命和健康构成严重威胁[4]。鉴于其发病率的增加和较高的医疗负担，改进cSCC的预防措施和治疗方案至关重要。

光动力疗法（PDT）被认为是一种有前景且微创的皮肤癌治疗方法，它利用可见光、氧气和光敏剂来破坏肿瘤[5]。PDT基于这样一个原理：当组织中的光敏剂被特定波长的光激活时，会产生氧化剂和自由基，从而导致肿瘤细胞死亡[6]。活性氧（ROS）介导的过程不仅会导致细胞凋亡，还会触发其他细胞死亡途径，如自噬、坏死、铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis）[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。此外，PDT还能刺激先天免疫反应，表现为细胞因子和趋化因子的释放，以及中性粒细胞、组织巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和粒细胞-髓系来源的抑制细胞（G-MDSC）等先天免疫细胞的局部聚集[6]、[12]、[13]。研究表明，PDT可以促进肿瘤引流淋巴结中树突状细胞（DCs）的抗原呈递，从而激活CD4⁺和CD8⁺ T细胞，启动适应性抗肿瘤免疫[14]。此外，PDT产生的肿瘤相关抗原以及死亡细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）[15]、[16]。然而，PDT的发展受到光穿透深度有限和缺氧环境的限制，导致治疗效果下降[6]。PDT的多种作用机制为其与其他癌症疗法（包括免疫疗法、化疗、放疗和分子靶向疗法）的结合提供了独特的可能性[5]、[17]、[18]、[19]、[20]。为了克服这些挑战，越来越多的研究致力于将PDT与多种肿瘤学策略相结合，以提高治疗效果[21]。

本文深入探讨了PDT发挥抗cSCC作用的主要机制，并详细分析了将PDT与多种治疗手段结合以有效对抗cSCC的进展。我们的工作有三个关键的新贡献：首先，我们提出了一个综合框架，将基于PDT的联合疗法的协同机制分为三个相互关联的方面：通过PpIX增强肿瘤敏感性、促进多模式细胞死亡以及增强抗肿瘤免疫。其次，我们将基本分子机制与临床实践联系起来，将特定机制途径与从局部用药到物理干预的各种联合策略的临床结果进行关联。第三，我们对当前的限制进行了批判性分析，并展望了未来发展方向，强调了纳米技术驱动的递送系统和与铁死亡诱导剂等新方法的结合，这些技术有望塑造下一代基于PDT的cSCC治疗方法。

部分摘录

基本机制

PDT通过三种主要机制对抗cSCC：直接细胞毒性导致肿瘤细胞死亡；血管损伤引起阻塞和缺血；以及由ICD触发的免疫调节（图1）。

基于PDT的联合疗法的临床应用

表1和表2系统总结了用于cSCC治疗的基于PDT的各种联合疗法，揭示了机制合理性和临床验证的共性。表1明确了基本的分子相互作用，根据其主要协同机制对辅助疗法进行了分类——无论是增强光敏剂积累（例如5-FU、钙三醇）、增强直接肿瘤细胞毒性（例如化疗、EGFR抑制剂），还是增强抗肿瘤效果

结论与未来展望

PDT作为一种多功能且微创的治疗方法，已成为治疗cSCC的有效手段，它利用ROS诱导的细胞凋亡、坏死和自噬实现直接细胞毒性，以及ICD驱动的免疫激活和免疫细胞募集。尽管前景广阔，但PDT在cSCC中的临床应用仍面临一些固有限制。主要挑战在于局部光敏剂和可见光的穿透深度有限

资助

本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFC2508202）和国家自然科学基金（82272761）的财政支持。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。