《Brain Research》：Single administration of vitamin C produces rapid antidepressant-like effects in female mice: A possible role of dopamine D2 receptor signalling
编辑推荐：
本研究针对女性抑郁症高发且缺乏理想治疗药物的临床困境，发现单次腹腔注射维生素C（200 mg/kg）可在24小时内快速逆转慢性束缚应激雌性小鼠的抑郁样行为，且疗效持续72小时以上。机制研究表明，维生素C通过恢复内侧前额叶皮层D2R-ERK1/2-CREB-BDNF信号通路及调控神经炎症相关基因表达发挥抗抑郁作用，为女性特异性抑郁症治疗提供了新策略。
在全球范围内，重度抑郁症的终身患病率高达5%-20%，而女性患病风险更是男性的1.7倍。特别是在围产期和围绝经期等特殊生理阶段，女性抑郁症的治疗面临巨大挑战：传统抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)不仅起效缓慢，更可能对胎儿发育产生不良影响。维生素C（抗坏血酸）作为一种安全的水溶性营养素，在女性医疗实践中广泛应用，但其在抑郁症治疗中的潜力尚未被充分发掘。
近日发表在《Brain Research》的研究首次揭示，单次注射维生素C即可在雌性小鼠中产生快速且持久的抗抑郁效果。研究人员通过建立慢性束缚应激(CRS)雌性小鼠模型，发现维生素C（200 mg/kg）单次给药后24小时内就能显著改善糖水偏好实验(SPT)中的快感缺失现象，并降低强迫游泳实验(FST)和悬尾实验(TST)中的不动时间，且这种抗抑郁效应可持续至少72小时。值得注意的是，这种快速起效特性恰恰弥补了传统抗抑郁药需要连续给药2-3周才能起效的临床缺陷。
关键技术方法
研究采用慢性束缚应激(CRS)建立雌性C57BL/6J小鼠抑郁模型，通过行为学测试（SPT、FST、TST、OFT）评估抑郁样行为。运用RNA测序分析mPFC转录组变化，Western blot检测D2R-ERK1/2-CREB-BDNF通路蛋白表达，并通过立体定位注射D2R拮抗剂舒必利进行机制验证。蛋白互作网络通过STRING数据库构建。
3.1. 维生素C在CRS暴露的雌性小鼠中发挥快速持久的抗抑郁作用
通过14天慢性束缚应激成功诱导雌性小鼠出现抑郁样表型后，单次维生素C注射在24小时内显著逆转应激引起的快感缺失（SPT偏好率从<75%恢复至正常水平），并在72小时后仍保持疗效。同时，维生素C处理组在FST和TST中的不动时间显著缩短，而开放场地实验(OFT)中的中心区域运动距离无变化，排除药物对自发活动的影响。
3.2. CRS诱导雌性小鼠mPFC mRNA表达谱改变
RNA测序发现CRS引起mPFC区778个差异表达基因（278个上调，500个下调）。GO富集分析显示这些基因主要富集于神经元投射、突触膜等神经元功能相关条目，KEGG通路分析提示钙信号通路、cAMP信号通路等与抑郁发病密切相关的通路被显著激活。
3.3. 维生素C逆转CRS诱导的mPFC转录组改变
维生素C处理使416个基因表达发生显著变化（256个上调，160个下调）。特别值得注意的是，104个基因的表达变化与CRS效应完全相反：46个被CRS下调的基因（如D2R、Tacr1等神经递质受体相关基因）被维生素C上调，58个被CRS上调的基因（如C1qtnf7、Cd46等补体-干扰素相关基因）被维生素C下调。
3.4. 多巴胺D2受体信号通路介导维生素C的抗抑郁活性
Western blot结果证实CRS显著降低mPFC区D2R蛋白表达及其下游ERK1/2磷酸化水平，而维生素C处理有效逆转这种抑制效应。进一步研究发现维生素C通过激活D2R-ERK1/2信号轴，促进转录因子CREB的磷酸化，进而增加脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。关键性证据来自药理学实验：mPFC区微量注射D2R拮抗剂舒必利完全阻断维生素C的抗抑郁效应。蛋白互作网络分析显示D2R与13个维生素C调控的应激敏感基因存在功能关联。
这项研究首次系统阐明维生素C通过恢复D2R-ERK1/2-CREB-BDNF信号通路和调节神经免疫平衡，在雌性动物中产生快速抗抑郁作用的分子机制。不仅为理解维生素C的神经调节功能开辟新视角，更重要的是为开发女性特异性抑郁症治疗方案提供理论依据。鉴于维生素C在围产期临床应用中的安全性基础，其向临床转化的潜力令人期待。未来研究可进一步探索维生素C与其他抗抑郁药物的协同效应，以及其表观遗传调节机制在抑郁症治疗中的具体作用途径。
