ALDH1A3/PML–RARα轴的失调会促进急性早幼粒细胞白血病的进展

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《Cancer Letters》：Dysregulation of the ALDH1A3/PML–RARα axis promotes the progression of acute promyelocytic leukemia

【字体：大中小】 时间：2026年01月23日 来源：Cancer Letters 10.1

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　　ALDH1A3通过协同转录因子MAZ抑制PML-RARA表达，其调控机制涉及DNA甲基化，临床去甲基化治疗可显著改善复发APL患者预后。

作者：焦彩、梁成辉、韩丽萍、江红英、段江杰、李富、刘佳、梁彩、高雷、余世仓

单位：中国陆军军医大学第一附属医院（西南医院）病理学研究所与干细胞再生医学系，重庆，400038

摘要

视黄酸（RA）信号通路的失调在急性早幼粒细胞白血病（APL）的发病机制中起着核心作用，该通路通过形成PML–RARA融合基因来介导。这条通路的激活依赖于配体视黄酸（RA）与RA受体（RARs）的结合。醛脱氢酶（ALDH）家族成员是负责内源性RA生物合成的关键酶，在多种癌症干细胞亚群中高度富集；然而，它们对APL发病机制的具体贡献仍不明确。在本研究中，我们发现醛脱氢酶家族成员1A3（ALDH1A3）的表达与APL的进展呈负相关。通过DNA pull-down实验、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析、染色质免疫沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因实验和电泳迁移率实验（EMSA），我们证明ALDH1A3与转录因子MAZ协同作用，抑制PML–RARα的表达。此外，EMSA和甲基化DNA免疫沉淀（MeDIP）分析显示，PML–RARα会增加ALDH1A3启动子的甲基化，从而在APL患者中抑制其表达。这种相互抑制的关系与APL的临床缓解相关。整合RNA-seq和ATAC-seq分析表明，ALDH1A3的过表达与染色质可及性的增加以及参与细胞分化的基因上调有关。值得注意的是，在实验治疗中，去甲基化疗法使难治性复发性APL患者实现了持续完全缓解。我们的发现强调了ALDH1A3在白血病发生中的关键作用，并突出了其作为APL治疗靶点的潜力。

引言

急性早幼粒细胞白血病（APL）占急性髓系白血病（AML）病例的10%–15%，其特征是特定的染色体易位生成PML–RARA融合基因和杂交致癌蛋白，导致早幼粒细胞分化受损。全反式视黄酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）联合诱导方案可将完全缓解率提高到90%，80%–90%的患者可以存活10年。然而，仍有5%–10%的APL患者出现耐药或复发，死亡率仍然相对较高。因此，这种疾病需要进一步研究。

视黄酸（RA）信号通路的失调在APL的发病机制中起着核心作用，其调控依赖于配体RA与RA受体（RARs）的结合。醛脱氢酶（ALDH）家族参与内源性RA的生成，特别是将视黄醛不可逆地氧化为RA。先前的研究表明，由PML-RARA或其他融合基因编码的蛋白质作为RARα信号的转录抑制剂，干扰髓系分化。然而，内源性RA作为RA信号通路的重要配体，是否调控APL的发病机制和进展尚不清楚。高水平的ALDH活性是癌症干细胞的一个代谢特征。在非APL AML中，白血病干细胞可能在高活性ALDH亚群中富集，这与较差的预后和化疗耐药性相关。然而，也有研究表明APL患者的ALDH表达水平较低。这种差异的原因需要进一步研究。

在APL中，突变转录因子与表观遗传网络之间的相互作用部分导致了白血病转化。目前尚不清楚失调的表观遗传网络是否参与了APL的发病机制。值得注意的是，联合ChIP测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）显示，PML–RARα通过直接结合目标基因发挥激活或抑制作用，且PML–RARα融合蛋白可以直接结合ALDH1A3、ALDH1L1、ALDH5A1和ALDH8A1。此外，PML–RARα的破坏减少了ALDH8A1的表达（logFC=-3.096，P=1.755 × 10^-13），而ALDH1A3（logFC=1.709，P=4.451 × 10^-7）、ALDH1L1（logFC=2.134，P=1.196 × 10^-5）、ALDH3B2（logFC=4.657，P=5.182 × 10^-9）和ALDH5A1（logFC=1.150，P=4.292 × 10^-13）的表达增加。然而，目前关于PML–RARα与ALDHs之间调控关系的认识仍然有限。

在本研究中，我们发现APL患者的ALDH1A3表达受到抑制，从而促进细胞增殖并阻碍分化。因此，我们假设ALDH1A3对APL的发病机制至关重要。我们研究了原发性APL患者和APL细胞系中ALDH1A3的表达和作用，并阐明了其若干功能意义。更重要的是，本研究验证了这一通路在APL患者中的治疗价值。

主要样本和细胞系

293T和NB4细胞系购自中国科学院典型培养保藏委员会细胞库（上海，中国）。所有细胞系均通过STR检测验证，并在添加10% FBS（Gibco，10099-141）的RPMI 1640培养基（Procell，PM150110）中于37°C、5% CO2条件下培养。石蜡包埋样本（表S1–2）来自陆军军医大学新桥医院（第三附属医院）的APL患者（n=46）和健康供体（n=15）。

APL患者的ALDH1A3表达下调

为了确定APL患者的ALDH表达情况，我们通过GSE172057数据集分析了19种ALDH亚型的基因表达谱（图1A）。有趣的是，参与内源性RA合成的ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3和ALDH8A1的表达水平明显低于其他亚型。此外，与健康骨髓（HBM）组织（n=73）相比，APL组织中的ALDH1A1和ALDH1A3 mRNA水平较低。

讨论

RA信号通路的失调在APL的发病机制中起着核心作用。ALDHs是负责内源性RA生成的主要酶。因此，APL中ALDHs的表达及其调控机制值得进一步关注和研究。在本研究中，我们发现APL患者的ALDH1A3表达受到抑制，可能导致内源性RA生成减少。此外，临床和功能研究也表明……

作者贡献声明

梁成辉：软件开发。 韩丽萍：数据可视化、验证、方法学、数据管理、概念构思。 焦彩：写作-审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、软件应用、方法学研究、概念构思。 高雷：项目监督、资源协调、项目管理、概念构思。 余世仓：写作-审稿与编辑、数据可视化、验证、项目监督、资金获取、概念构思。 梁彩：资源支持。