《Cancer Letters》：Exosomal CircUBR5 Drives Metastasis and Chemoresistance in Gastric Signet-Ring Cell Carcinoma by Reprogramming Cholesterol Metabolism Through the hsa-miR-1208/CYP19A1 Axis and ACAT1 Upregulation
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胃印戒细胞癌（GSRCC）预后差与其侵袭性及化疗耐药性相关，circUBR5通过胆固醇代谢和雌激素信号通路促进其进展，并可通过外泌体转移耐药性。靶向circUBR5的 antisense寡核苷酸联合顺铂增强疗效。
姜玉娟|赵子通|马丽颖|邵欣欣|王鹏|宋永梅|田彦涛
中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院/国家癌症中心/国家癌症临床研究中心胰腺与胃外科，北京，100021，中国
摘要
胃印戒细胞癌（GSRCC）由于其侵袭性和化疗耐药性而预后较差，这与胆固醇代谢紊乱密切相关。本研究探讨了circUBR5在GSRCC进展中的作用。通过胃癌组织的转录组测序鉴定并验证了circUBR5的表达。circUBR5在GSRCC中表达上调，并与疾病晚期、转移和较差的生存率相关。功能上，circUBR5在体外和体内促进了GSRCC细胞的增殖、转移和顺铂耐药性。机制上，胞质中的circUBR5作为miR-1208的“海绵”，从而缓解miR-1208对关键雌激素合成酶CYP19A1的抑制作用，激活雌激素信号通路。同时，circUBR5直接结合胆固醇酯化酶ACAT1并招募去泛素化酶PSMD14来稳定其活性，促进胆固醇代谢重编程。circUBR5还可以被包装到外泌体中，将化疗耐药性传递给受体胃腺癌细胞。值得注意的是，将针对circUBR5的反义寡核苷酸与顺铂联合使用可在体内协同抑制肿瘤生长并逆转化疗耐药性。因此，circUBR5通过协调雌激素信号通路和胆固醇代谢的双重途径促进GSRCC的进展，其外泌体传播有助于在肿瘤微环境中诱导化疗耐药性，这突显了其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。
引言
胃癌（GC）目前是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因[1]。胃印戒细胞癌（GSRCC）是一种高度侵袭性的胃癌亚型，其病理特征是细胞内黏蛋白大量积聚，挤压细胞核，形成典型的印戒环外观[2]。流行病学研究表明，GSRCC占所有胃癌病例的9.1%至16.8%[3, 4, 5, 6]。GSRCC比胃腺癌（GAC）具有更强的侵袭性，表现为诊断时已出现远处转移（约40%的患者在就诊时已有转移）[7]，对常规化疗方案具有内在耐药性[8]，且预后极差，5年生存率约为20%[9]。值得注意的是，GSRCC主要影响年轻至中年人群，尤其是年轻女性，这暗示其发病机制可能与活跃的雌激素代谢有关[10]。先前的研究显示GSRCC细胞中雌激素响应信号通路和胆固醇稳态通路特异性富集，表明雌激素信号通路和胆固醇代谢重编程可能协同促进GSRCC的进展[11]。
环状RNA（circRNAs）是一类具有共价闭合环状结构的非编码RNA。这种独特的结构使它们比线性RNA具有更高的稳定性，使其成为研究癌症进展机制和开发诊断及预后生物标志物的重要靶点[12, 13]。circRNAs通过多种机制促进肿瘤发生，包括作为microRNAs（miRNAs）的分子“海绵”、编码功能性肽、调节RNA剪接或与蛋白质相互作用[14]。
多项研究表明，失调的circRNAs可能作为脂质代谢相关疾病的潜在诊断生物标志物和治疗靶点[15, 16, 17]。例如，circEPB4(2)被确定为调节肝癌细胞脂质代谢重编程的关键因子[18]。然而，circRNAs在GSRCC中的功能作用仍不甚清楚。因此，阐明控制GSRCC转移和化疗耐药性的核心分子机制，以及识别和靶向其胆固醇代谢和雌激素信号通路的关键调节因子，是制定有效临床干预策略的关键步骤（图1A）。
在此背景下，我们发现circUBR5在GSRCC中显著上调。功能实验表明，circUBR5在体外和体内显著增强了GSRCC的增殖和转移。机制研究显示，circUBR5与蛋白酶体26S亚基非ATP酶14（PSMD14）相互作用，减少酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶-1（ACAT1）的泛素化，从而稳定其表达。同时，circUBR5作为hsa-miR-1208的分子“海绵”，上调芳香化酶CYP19A1的表达，从而协调调节胆固醇和雌激素代谢。此外，其外泌体释放能力有助于在肿瘤微环境中传播化疗耐药性。针对circUBR5的反义寡核苷酸（ASO）能有效增强顺铂对GSRCC的肿瘤抑制效果。本研究不仅阐明了circUBR5在GSRCC脂质代谢重编程中的关键调控作用，还强调了其作为这种恶性肿瘤潜在新治疗靶点的意义。
章节片段
人类组织样本
2018年至2024年间，从中国医学科学院肿瘤医院胰腺与胃外科接受手术治疗的100名胃癌患者中收集了肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织用于RNA提取。此外，还从60名胃癌患者和36名健康对照组中获取了血浆样本。使用60名胃癌患者的肿瘤组织和匹配的非肿瘤组织构建了组织微阵列（TMAs）。
CircUBR5在GSRCC细胞中上调
为了研究circRNAs在GSRCC中的作用，我们分析了6个胃癌组织样本（3个GSRCC样本和3个GAC样本）及其匹配的非肿瘤组织的RNA测序数据（图1B）。差异表达分析显示，GSRCC组织中有6个circRNAs显著上调，13个显著下调（FDR < 0.05；|log2FC| > 1）。其中，hsa_circ_0001819（circUBR5）是最显著上调的circRNAs之一（图1C）。
讨论
GSRCC具有侵袭性、转移倾向和化疗耐药性，导致患者预后较差[31]。代谢重编程，特别是胆固醇代谢重编程，已成为癌症的重要特征，不仅影响肿瘤生长和免疫微环境[32]，还是类固醇激素（如雌激素）生成的前体[33, 34]。值得注意的是，雌激素信号通路的激活在GSRCC中普遍存在，并与之密切相关
CRediT作者贡献声明
姜玉娟：撰写——原始草稿、方法学、正式分析、数据管理。田彦涛：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取、概念构思。王鹏：可视化、验证。宋永梅：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理。马丽颖：可视化、验证、研究。邵欣欣：可视化、验证。赵子通：撰写——原始草稿、方法学、正式分析、数据管理
伦理批准和参与同意
我们的工作获得了中国医学科学院/国家癌症医院伦理委员会的批准（编号25/122-5068；2025年3月27日）。确保了参与研究的所有受试者的隐私权。本研究中的动物实验获得了国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/中国医学科学院动物护理和使用委员会的批准。
数据和材料的可用性
支持本研究结果的数据可向相应作者索取。科学写作中关于生成式AI的声明
本研究的准备过程中未使用生成式AI和AI辅助技术。资助
本研究得到了北京自然科学基金（资助给田彦涛，项目编号7242113）、国家自然科学基金（资助给田彦涛，项目编号82072734）以及中央高校基本科研业务费（资助给赵子通，项目编号3332025189）的支持。
