《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Circular RNAs: A Key Modulator of Established Cancer Hallmarks
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环状RNA（circRNAs）在癌症发生发展中的作用及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。circRNAs通过调控miRNA、影响蛋白质合成、介导细胞周期和凋亡等机制促进癌症进展，如增强增殖、抵抗治疗和促进转移。其高稳定性和组织特异性使其成为早期诊断和靶向治疗的新方向。
Md Abdus Samad、Iftikhar Ahmad、Shazi Shakil、Syed Kashif Zaidi、Samina Wasi、Fahad Al-Abbasi、Mohammad Hassan Alhashmi、Shams Tabrez
沙特阿拉伯吉达国王阿卜杜勒-阿齐兹大学理学院生物化学系
摘要
癌症是一类由异常细胞不受控制地生长所引起的疾病，通常具有较高的复发率。癌症的发展和进展与调控细胞和组织稳态的关键分子途径的破坏密切相关。在各种参与的分子因素中，环状RNA（circRNAs）因其在不同类型癌症中的异常表达而受到科学界的越来越多的关注，这种表达异常导致了癌症的进展和发展。circRNAs是一类共价闭合的RNA，具有特定的组织和细胞特异性表达模式，对控制关键细胞过程至关重要。它们已被证实是影响癌症多种特征的的关键调控分子，如促进细胞增殖、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、诱导血管生成、侵袭和转移、维持癌干细胞、免疫逃逸、代谢重编程、促进炎症、损害DNA修复、基因组不稳定以及治疗抵抗等。本文旨在加深我们对circRNAs在多种癌症类型中作用的理解，并推动进一步研究以确定和利用它们作为潜在的治疗策略。
引言
癌症已成为一个重大的全球健康问题，多年来一直是导致死亡的主要原因（W. Li等人，2024年）。据估计，仅在美国，2025年将有2,041,910例新发癌症病例和618,120例癌症相关死亡（Siegel等人，2025年）。尽管手术、化疗、免疫疗法、放疗和靶向治疗等治疗策略有所改进，但由于许多癌症在晚期才被发现，总体生存率仍然较低（Haynes和Manogaran，2025年；Miao等人，2025年）。为了提高早期诊断和治疗效果，越来越多的研究关注分子方法，特别是非编码RNA（包括circRNAs）的作用（Nambidi等人，2025年；Samad等人，2025年）。
CircRNAs是一类独特的非编码RNA分子，其特征是具有共价闭合的单链环结构。与线性RNA不同，circRNAs缺乏5′到3′的极性、5′帽和poly(A)尾。它们的环状结构使它们对核酸酶（尤其是RNase R）介导的降解具有高度抵抗力，因为RNase R会选择性地降解线性RNA分子（Shafaghat等人，2025年）。因此，circRNAs的稳定性显著高于线性转录本，半衰期超过48小时，而mRNA的中位半衰期约为10小时（Kundu等人，2024年）。根据结构，circRNAs可以由外显子或内含子序列组成。外显子来源的circRNAs主要位于细胞质中，而含有内含子区域的circRNAs则主要局限于细胞核内（A. T. He等人，2021年）。它们的环状形成是通过反向剪接机制实现的，即下游的3′端与上游的5′端共价连接。这种独特的结构保护circRNAs免受核酸酶的降解，从而提高了其稳定性（H. Hu等人，2024年）。
CircRNAs在各种组织中广泛表达，并执行多种生物功能。它们被证明可以作为microRNA（miRNAs）的“海绵”，从而调节miRNA的活性（Saleem等人，2024年）。它们还与多种蛋白质相互作用，影响转录和剪接，在某些情况下还作为蛋白质合成的模板（N. Zhang等人，2025年）。它们与细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控和程序性细胞死亡等基本细胞功能密切相关，确保了细胞稳态（Saadh等人，2025年）。不同类型的癌症中显示出circRNAs的特异性表达模式，表明它们可能在癌症的关键特征中起作用（Hussen等人，2025年）。circRNAs的失调也与肿瘤微环境（TME）中的重要作用以及调节免疫反应有关，在其中它们调节免疫细胞和非免疫细胞的活性（W. Zhang等人，2024年）。此外，某些circRNAs已被发现可能影响治疗抵抗，影响关键的信号通路和细胞过程（X. Y. Liu等人，2022年）。本文探讨了circRNAs如何参与各种癌症特征以及它们在肿瘤发生、进展和转移相关调控通路中的作用。
使用关键词“circRNA”、“癌症特征”、“生物标志物”和“肿瘤治疗”在PubMed和ScienceDirect中进行了全面的文献搜索。根据本文的目的，选择了专注于circRNAs在癌症进展和治疗应用中的作用的研究。所有符合条件的文章均发表于2017年1月至2025年12月之间。选择标准基于所报道的circRNA的相关性、方法学质量和临床意义，而无关或不合格的数据被排除在外。纳入标准包括关于circRNAs在癌症中的系统研究，包括临床试验、荟萃分析、体外和体内实验、临床研究以及评估circRNAs作为诊断、预后或治疗靶点的研究。仅纳入了以英语发表的、具有实验或临床证据的同行评审文章。
CircRNAs根据其生物发生机制和结构被分为四类：(a) 外显子circRNAs（ecircRNAs），由外显子转录而来；(b) 外显子-内含子circRNAs（EIcircRNAs），包含一个或多个外显子以及两侧的内含子；(c) 内含子circRNAs（ciRNAs），仅来源于前mRNA的内含子区域；(d) 转运RNA内含子环状RNA（tricRNAs），来源于前tRNA的内含子（S. Liu等人，2023年）。其中，ecircRNAs最为丰富，主要位于细胞质中，通常通过可变剪接产生。ecircRNAs的形成可以通过三种主要模型解释：外显子跳跃（lariat驱动的环化）、反向剪接（内含子配对驱动的环化）和RNA结合蛋白（RBP）介导的环化（Srinivasan等人，2025年）。此外，还发现了一类新的circRNAs，称为线粒体编码的circRNAs（mecciRNAs），它们作为分子伴侣，帮助将核来源的蛋白质运输到线粒体中（X. Liu、Yang等人，2021年）。
人类和动物中circRNAs的合成需要细胞剪接体的参与（Pisignano等人，2023年）。在大多数情况下，circRNA的形成依赖于RNA聚合酶II（Pol II），并来源于蛋白质编码基因。在传统的前mRNA剪接过程中，剪接体识别特定的剪接位点，切除内含子并将外显子连接起来生成成熟的线性mRNA（Hwang & Kim，2024年）。然而，在反向剪接过程中，它涉及将上游的3′剪接位点与下游的5′剪接位点连接起来，形成单链共价闭合环结构（H. Hu等人，2024年）。此外，可变反向剪接可以从同一遗传序列生成多种不同的circRNAs。
内含子在外显子两侧的互补配对使剪接供体和受体位点靠近，从而增加了反向剪接的可能性，促进了circRNA的形成（Z. He & Zhu，2023年）。在内含子配对驱动的环化过程中，围绕环化外显子的相邻内含子区域启动这一过程。一个关键特征是上游和下游内含子中存在保守的序列基序，特别是典型的Arthrobacter luteus（ALU）重复序列（Y. Zhang等人，2023年）。外显子和内含子长度的差异与EIciRNAs和ecircRNAs的生成密切相关，其中内含子被保留（Abdelhamid等人，2025年）。
在正常的前mRNA加工过程中，内含子被切除，外显子被连接起来，但在某些情况下，一个外显子会与内含子一起被切除，这一过程称为外显子跳跃（Z. He & Zhu，2023年）。在这种环化途径中，前mRNA折叠的方式使得下游外显子的5′剪接供体与上游外显子的3′剪接受体对齐。这种配置促进了外显子跳跃，并生成一个包含被跳跃的外显子及其周围内含子的lariat。然后，lariat通过反向剪接生成ecircRNA。此外，lariat解分支酶（DBR）也可以通过线性化内含子lariat来去除内含子（Abdelhamid等人，2025年）。然而，在某些情况下，内含子部分保留在环化的外显子中，导致EIciRNAs的形成（Dawoud等人，2024年）
章节摘录
RBP介导的环化
RNA结合蛋白（RBPs）作为重要的转录调节因子，通过稳定反向剪接所需的瞬态RNA构象来支持circRNA的形成（Dawoud等人，2024年）。双链RNA结合蛋白（dsRBPs），包括NF90/NF110，通过附着在新转录的外显子两侧的内含子区域来增加circRNA的产生
CircRNAs作为癌症的潜在生物标志物
CircRNAs由于其高丰度和在不同组织中的广泛表达而成为有前景的癌症诊断生物标志物。它们可以在血液、血浆、尿液和外泌体等体液中容易检测到，其共价闭合的环状结构使它们比线性RNA更稳定，因为这种结构可以保护它们免受核酸酶的降解（Abdelhamid等人，2025年）。大量研究表明，异常的circRNA表达与癌症密切相关
基因沉默疗法
基因沉默是一种先进的治疗策略，通过关闭特定基因来控制或预防某些疾病。最强大的基因沉默机制之一是RNA干扰（RNAi），这是一种天然生物过程，能够抑制基因表达，并在癌症治疗中显示出巨大潜力（Malakondaiah等人，2024年）。RNAi主要涉及小干扰RNA（siRNA）和短发夹RNA（shRNA），这些RNA可以精确地靶向反向剪接
生物标志物验证
尽管circRNAs作为癌症生物标志物和治疗靶点具有巨大潜力，但一些技术和生物学限制阻碍了它们的有效使用。一个主要障碍是circRNAs的准确检测和定量，因为当前的实验方法往往缺乏敏感性和一致性。计算分析也仍然具有挑战性，因为现有的circRNA识别和注释生物信息学工具在准确性和效率方面仍有不足。
结论和未来展望
最近的研究强调了circRNAs的关键作用，尤其是在调节各种癌症特征方面，包括持续增殖、逃避生长抑制、转移、抵抗细胞死亡、血管生成和免疫逃逸。circRNAs可以通过作为miRNA的“海绵”或蛋白质支架，在多种恶性肿瘤中发挥致癌基因或肿瘤抑制基因的作用。它们还通过多种机制发挥其他生物学功能，例如调节RNA稳定性
未引用的参考文献
(Chen等人，2025年；Chen等人，2024年；Chen等人，2025年；Chen等人，2024年；Chen等人，2022年；Chen等人，2023年；Chen等人，2022年；Chen等人，2023年；Chen等人，2022年；Chen等人，2023年；Du等人，2022年；Du等人，2016年；Gu等人，2021年；He等人，2023年；Hu等人，2024年；Huang等人，2024年；Jiang等人，2021年；Jiang等人，2021年；Li等人，2024年；Li等人，2023年；Li等人，2022年；Li等人，2023年；Li等人，2022年；Li等人，2023年；Li等人，2024年；Li等人，2024年；Li等人，2025年；Li等人，2024年；Li等人，2023年；Li等人，2024年；Liang等人，2024年；Liu等人，
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
该项目由沙特阿拉伯吉达国王阿卜杜勒-阿齐兹大学（KAU）的科学研究部（DSR）资助，资助编号为（IPP: 807-141-2025）。因此，作者感谢DSR提供的技术和财务支持。
作者贡献
MAS、IA、SKZ和SW共同构思、设计并进行了文献调查，并起草了本文的第一稿。SS、FA、MHA和ST完成了内容的最终确定并提供进一步修改的建议Md Abdus Samad：国王阿卜杜勒-阿齐兹大学的硕士研究生，他的研究重点是探讨环状RNA在调节癌症特征、肿瘤微环境和化疗抵抗中的作用。
