综述：针对胶质母细胞瘤的伊立替康为基础的疗法的创新方法：药物递送与联合治疗策略的进展

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Innovative Approaches to Irinotecan-Based Therapies for Glioblastoma: Advancements in Drug Delivery and Combination Strategies

胶质母细胞瘤（GBM）是致死率高的脑癌，传统治疗无效。伊立替康（CPT-11）通过抑制拓扑异构酶I发挥抗肿瘤作用，但存在血脑屏障穿透差、疗效不均等问题。近年研究通过生物标志物指导精准治疗、联合用药增强疗效、创新递送系统提高局部药物浓度，显著改善GBM治疗效果。

　　

周怡旭|米尔扎·R·拜格|帕雷什库马尔·N·帕特尔|冈詹·辛格|伊哈布·M·阿卜杜勒拉希姆|蒙塔尔·卡德赫姆|维马尔·阿罗拉|文卡塔·拉玛纳·马杜拉|普里娅·普里亚达拉希尼·奈亚克|穆罕默德·沙希德·伊克巴尔

台湾台南嘉南药学院药学系

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）仍然是最致命的人类恶性肿瘤之一，其特征是高度异质性、治疗抵抗性以及药物难以穿透血脑屏障（BBB）。伊立替康（CPT-11）是一种拓扑异构酶I抑制剂，其活性代谢物为SN-38，由于其独特的作用机制且不与替莫唑胺（TMZ）产生交叉耐药性，因此成为治疗GBM的潜在化疗选择。然而，早期临床试验显示其疗效有限，主要受到肿瘤内暴露量不足、药物遗传学变异性和全身毒性的限制。最近的研究通过三种策略重新定义了伊立替康的治疗前景：基于生物标志物的精准治疗、合理的联合用药设计以及创新的药物递送系统。

生物标志物研究发现了TIMP-1表达、TDP1/TOP1活性比和EGFRvIII相关复制应激等预测指标，为患者分层和疗效预测提供了依据。机制研究扩展了伊立替康的作用范围，发现其在与检查点抑制剂或衰老诱导剂联合使用时，还参与p21介导的衰老过程和代谢-表观遗传调控。在递送技术方面的创新，包括脂质体纳米颗粒制剂、可植入PLGA装置、肽-药物偶联物以及MRI引导的增强输送方法，实现了肿瘤内SN-38的持续释放，同时减少了全身毒性。

总体而言，这些发展为从经验性细胞毒性治疗向模块化、精准工程化平台的转变奠定了基础。生物标志物发现、分子合理性联合用药和局部递送系统的整合，使伊立替康成为下一代GBM治疗的关键组成部分，有望克服血脑屏障不透性和治疗抵抗性等历史性难题。

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性和致命性的原发性脑肿瘤，其特征是弥漫性浸润、快速增殖和极强的治疗抵抗性（Xu等人，2024年；Bulut，2023年）。尽管外科手术、放疗和化疗取得了进展，但患者的预后仍然很差，中位总生存期仅为15-18个月，五年生存率低于7%（Miller等人，2022年）。标准治疗方案（Stupp方案）结合了最大安全切除、放疗和同步使用替莫唑胺（TMZ），仅能暂时控制肿瘤进展（Lai等人，2024年）。复发几乎不可避免，这与肿瘤内的高度异质性、DNA修复机制的激活以及对烷化剂（如TMZ）的广泛抵抗性有关。这些挑战凸显了亟需能够穿透血脑屏障、维持肿瘤内持续浓度并克服TMZ抵抗性的治疗药物。

伊立替康（CPT-11）是一种半合成喜树碱衍生物，作为拓扑异构酶I（Topo I）抑制剂而受到关注（Kamle等人，2024年；Martin-Encinas等人，2022年；Sharma等人，2024年）。作为一种前药，伊立替康在体内被羧酯酶（主要是人羧酯酶-2，hCE2）转化为活性代谢物SN-38（Zhang等人，2023年；Eades等人，2022年）。SN-38通过稳定Topo I-DNA切割复合物来发挥细胞毒性作用，从而阻止DNA重组并在复制过程中诱导致命的双链断裂（Sharma等人，2024年；Gilbert等人，2012年）。除了这一经典机制外，SN-38还被发现能与多种细胞通路相互作用，包括凋亡和氧化应激信号通路（Elshazly等人，2023年；Zhu等人，2025年）。然而，药代动力学和药物遗传学变异性显著影响伊立替康的临床效果。羧酯酶介导的激活差异、SN-38葡萄糖醛酸化的UGT1A1多态性以及转运蛋白介导的外排作用共同导致了患者间疗效和毒性的差异。UGT1A1功能降低的变异体与较高的全身SN-38暴露量和严重的血液系统及胃肠道毒性风险相关，不同种族间的等位基因频率差异给剂量调整带来了实际限制。此外，伊立替康的理化性质限制了其穿越血脑屏障的能力，导致全身给药后脑组织中的SN-38浓度不足（Calleja等人，2023年；Bellanti等人，2011年）。

早期研究表明，伊立替康作为单药治疗GBM的疗效有限。体外和体内实验表明，虽然伊立替康可以抑制胶质瘤细胞增殖，但在中枢神经系统内达到有效抗肿瘤浓度非常困难（Pasdaran等人，2024年）。涉及伊立替康单药治疗复发性或难治性GBM的临床试验显示，其反应率较低，生存优势也低于其他挽救性化疗方案（如洛莫司汀或丙卡巴嗪，Vaz-Salgado等人，2023a）。此外，全身毒性（尤其是延迟性腹泻和中性粒细胞减少）限制了剂量增加，影响了治疗的耐受性。这些缺点反映了伊立替康单药治疗在临床应用中的双重挑战：血脑屏障渗透性差和SN-38生物利用度不稳定。尽管伊立替康作为拓扑异构酶I抑制剂具有明确的机制优势且不与烷化剂产生交叉耐药性，但后续的大规模临床研究未能证明其作为常规全身治疗能带来持续的生存获益。这种生物学潜力与临床结果之间的脱节凸显了伊立替康单药治疗的局限性，直接推动了寻找增强其疗效的替代策略。

这些局限性促使研究重点从单一疗法转向多维度方法，旨在最大化伊立替康的疗效同时最小化全身暴露。最近的研究强调了三种相互依赖的策略：第一是基于生物标志物的精准治疗，利用MGMT甲基化状态（Morano等人，2018年）、TDP1/TOP1活性比（Wang等人，2017年）和TIMP-1表达（Aaberg-Jessen等人，2019年）等分子预测指标，识别最有可能从伊立替康治疗中受益的患者；第二是联合用药治疗，将伊立替康与替莫唑胺、贝伐单抗、卡铂或靶向分子抑制剂等药物结合，以利用协同作用机制克服内在抵抗性（Gu等人，2025年）；第三是创新的药物递送系统，如脂质体和纳米颗粒制剂、可植入式局部释放平台，旨在绕过血脑屏障并实现肿瘤内持续药物暴露（Susa等人，2024年）。这些发展为伊立替康在胶质母细胞瘤中的治疗应用带来了新的方向，从传统的系统性细胞毒性治疗转向精准驱动、协同作用和局部治疗策略。

部分摘录

伊立替康反应的生物标志物和预测指标

鉴于胶质母细胞瘤的异质性，患者对伊立替康的反应差异很大，因此识别可靠的生物标志物以预测疗效并指导个性化治疗至关重要。过去十年中，越来越多的研究关注影响伊立替康敏感性、代谢和抵抗性的临床、分子和机制指标。这些生物标志物不仅具有预后价值，还为治疗决策提供了重要依据

联合治疗策略

虽然伊立替康单药治疗在胶质母细胞瘤中的效果有限，但将其纳入多药方案显著提升了其治疗价值。生物标志物研究指出，胶质母细胞瘤的分子异质性要求采用多方面的治疗策略来针对不同的抵抗机制。因此，联合用药已成为当前伊立替康研究的重点

药物递送系统的进展

尽管在分子和联合用药策略方面取得了显著进展，但伊立替康在胶质母细胞瘤中的临床疗效仍受药代动力学和解剖学障碍的限制，尤其是血脑屏障（BBB）以及药物在肿瘤组织中的扩散受限（Duan等人，2024年）。全身给药常常导致肿瘤内SN-38浓度不足，并引发胃肠道或血液系统的毒性反应，从而限制了治疗效果

持续存在的挑战和转化障碍

尽管在SN-38偶联物、纳米制剂和局部递送技术方面取得了显著进展，但几个根本性障碍仍限制了伊立替康在胶质母细胞瘤中的临床应用。其中最主要的是GBM的生物学复杂性，该肿瘤由异质性的肿瘤细胞、类胶质瘤干细胞和高度免疫抑制的肿瘤微环境组成（Singh等人，2025年）

转化前景和未来方向

过去两年中，基于伊立替康的胶质母细胞瘤研究从临床前概念验证发展到实际的转化策略，克服了中枢神经系统的药理学和解剖学障碍。近期研究的综合表明，三个创新方向正在重新定义伊立替康及其活性代谢物SN-38的用途：改进药物设计、调节屏障作用和精准临床转化

结论

过去二十年里，基于伊立替康的疗法从实验性的细胞毒性治疗发展为多维度平台，整合了生物标志物驱动的精准治疗、合理的联合用药设计和创新的药物递送技术。这三个方面共同构成了这一治疗进展的基石：生物标志物发现、联合用药效果和递送技术创新。

生物标志物研究为患者分层和个性化治疗奠定了机制基础

CRediT作者贡献声明

周怡旭：概念构思、方法学设计、初稿撰写、审稿与编辑、监督。米尔扎·R·拜格：初稿撰写、审稿与编辑。帕雷什库马尔·N·帕特尔：初稿撰写、审稿与编辑。冈詹·辛格：初稿撰写、审稿与编辑。伊哈布·M·阿卜杜勒拉希姆：初稿撰写、审稿与编辑。蒙塔尔·卡德赫姆：初稿撰写、审稿与编辑。维马尔·阿罗拉：初稿撰写、审稿与编辑。文卡塔·拉玛纳·马杜拉：初稿撰写、审稿

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利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本手稿的研究结果。

致谢

作者感谢King Khalid大学科学研究处通过项目编号RGP.2/557/46提供的资金支持

周怡旭是台湾嘉南药学院药学系的教员，他的学术专长涵盖药学科学、癌症药理学和转化肿瘤学，尤其关注胶质母细胞瘤和其他实体瘤的治疗策略。他积极参与教学和研究，特别是在癌症治疗的分子和药理学方面。