《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：IMMUNOTHERAPY IN LOCALLY ADVANCED HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA: THE CURRENT STATUS AND FUTURE OUTLOOK
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头颈部鳞状细胞癌局部晚期患者需多模式治疗，免疫检查点抑制剂在可切除病例中通过KEYNOTE-689和NIVOPOSTOP试验显示延长无事件生存期效果，但不可切除病例疗效不一致，需结合生物标志物优化选择。同时关注双特异性抗体、溶瘤病毒等新兴疗法潜力。
Bahad?r K?ylü|Fatih Sel?ukbiricik|Sercan Aksoy|Deniz Can Güven
科克大学医学院内科医学肿瘤学系，土耳其伊斯坦布尔34010
摘要
头颈部鳞状细胞癌对全球健康构成了重大负担，大多数病例在局部晚期阶段被诊断出来，需要采用多模式治疗。虽然免疫检查点抑制剂在复发性/转移性肿瘤的治疗中取得了显著成效，但其在局部晚期头颈部鳞状细胞癌中的作用仍在发展中。在可切除病例中，两项最近的III期试验（KEYNOTE-689和NIVOPOSTOP）显示无事件生存率和无病生存率有显著提高，这支持将围手术期和辅助免疫疗法纳入治愈策略。然而，关于免疫检查点抑制剂在不可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌中的疗效数据仍不一致，这突显了需要更精确的患者选择和基于生物标志物的方法。根据肿瘤微环境动态优化免疫检查点抑制剂的使用时机和顺序可能会改善临床结果。此外，新兴的免疫疗法，如双特异性抗体、溶瘤病毒和嵌合抗原受体T细胞疗法，在局部晚期头颈部鳞状细胞癌的管理中具有广阔前景。鉴于该领域的最新进展，我们旨在综合现有证据并探讨免疫疗法在局部晚期头颈部鳞状细胞癌中的未来发展方向。
引言
头颈部癌症起源于口腔、口咽、下咽和喉部的黏膜上皮（Johnson等人，2020年）。鳞状细胞癌是最主要的组织学亚型，占所有头颈部癌症病例的90%以上（Pai和Westrá，2009年）。全球范围内，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）约占所有新发癌症病例和癌症相关死亡的4%，预计到2030年发病率将增加30%（Bray等人，无日期；Johnson等人，2020年）。
大多数（>60-75%）HNSCC病例在局部晚期（III-IVB期）或转移性阶段（IVC期）被诊断出来（Gormley等人，2022年；Nascimento de Carvalho等人，2025年）。虽然早期（I-II期）HNSCC可以通过手术切除或单独放疗来治疗，但转移性疾病的处理通常需要多学科合作，包括手术、放疗和系统治疗（Lee等人，2024年）。尽管如此，尽管接受了旨在治愈的治疗，大约一半的局部晚期HNSCC患者仍会出现局部或远处复发，这凸显了该疾病在治疗效果上的持续差距（Machiels等人，2020年）。根据其他肿瘤的数据以及免疫检查点抑制剂在复发性/转移性HNSCC中的成功应用，使用免疫检查点抑制剂（ICIs）是改善局部晚期HNSCC预后的一个有前景的策略。尽管早期研究结果多为阴性，但最近的两项可能改变实践的研究为免疫疗法在局部阶段的应用提供了新的方向。因此，我们旨在回顾现有证据并探讨免疫疗法在局部晚期HNSCC中的未来发展方向。
局部晚期HNSCC中免疫检查点抑制的合理性
在HNSCC中使用免疫检查点抑制剂具有坚实的生物学依据。无论是HPV相关还是非HPV相关的HNSCC，都具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），但HPV相关的HNSCC具有更明显的炎症性肿瘤微环境（TME），以及更多的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）（Partlová等人，2015年）。由于高体的突变负荷，HNSCC细胞会产生大量新抗原，使肿瘤具有内在的免疫原性（Partlová等人，
不可切除局部晚期HNSCC中的免疫检查点抑制剂
基于顺铂的同步化疗放疗（cCRT）仍是不可切除局部晚期HNSCC的首选标准治疗（SoC），而对于不适合使用顺铂的患者，推荐使用西妥昔单抗、多西他赛或卡铂和5-氟尿嘧啶的组合疗法（Bonner等人，2010年；Denis等人，2004年；Patil等人，2023年）。尽管这些治疗方法具有侵袭性和较高的毒性，但肿瘤复发仍然常见，这主要是由于肿瘤自身的特性可切除局部晚期HNSCC中的免疫检查点抑制剂
对于可切除的局部晚期HNSCC患者，当前的标准治疗包括手术切除后进行辅助放疗或基于顺铂的cCRT，治疗方案会根据是否存在高风险病理特征进行调整（2025年）。辅助cCRT已被证明可以增强局部控制和无病生存期（DFS），尤其是在具有高风险病理特征（如阳性手术边缘和/或淋巴结外扩展）的患者中，而没有这些不良特征的患者则不然未来方向
尽管最近针对PD-1/PD-L1轴的ICIs在局部晚期HNSCC治疗方面取得了进展，但仍有相当一部分患者无法获得持久的反应。这强调了阐明TME内的免疫和分子相互作用以指导开发更有效、个性化治疗策略的迫切需求（Aboaid等人，2025年；Liu等人，2024年）。为了有效调节TME的多种成分，结合ICIs的治疗策略可能是必要的结论
将ICIs纳入局部晚期HNSCC的多模式治疗方案代表了范式的转变，为改善患者预后提供了新的途径。KEYNOTE-689和NIVOPOSTOP试验的最新III期数据支持围手术期免疫疗法在某些可切除病例中的临床益处。然而，在不可切除的情况下，尤其是在不适合使用顺铂的患者中，其疗效仍有待进一步明确，这突显了需要可靠的生物标志物的必要性
资金声明
本研究未获得任何公共、商业或非营利部门的特定资助。
评论
免疫检查点抑制剂在复发性/转移性（R/M）HNSCC中的成功应用引发了人们对其在局部晚期HNSCC中应用的兴趣。尽管早期在治愈性治疗中的研究结果大多为阴性，但最近的一些试验数据表明它们有可能重新定义局部晚期HNSCC的治愈性治疗。在KEYNOTE-689试验中，将帕博利珠单抗加入标准治疗显著提高了36个月的EFS（无事件生存期），延长了DMFS（无疾病生存期），并降低了第二原发头颈部肿瘤的发生率
未引用的参考文献
（美国国家综合癌症网络NCCN（2025年））
CRediT作者贡献声明
B.K.：撰写 – 原稿撰写、审阅与编辑、方法学、概念构思、研究；F.S.：撰写 – 审阅与编辑、方法学、概念构思、监督；S.A.：撰写 – 审阅与编辑、方法学、概念构思、监督；D.C.G.：撰写 – 原稿撰写、审阅与编辑、方法学、概念构思、项目管理、研究、监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。Bahad?r K?ylü博士是土耳其伊斯坦布尔科克大学医学院医学肿瘤学系的医学肿瘤学家。K?ylü博士的研究兴趣集中在早期临床试验和个性化治疗策略的开发上。他积极参与多种类型的I期临床试验。
