综述：LncRNA编码的微肽：癌症代谢和精准肿瘤学的新兴调控因子

《Current Opinion in Cell Biology》：LncRNA-encoded micropeptides: Emerging regulators of cancer metabolism and precision oncology

长非编码RNA（lncRNAs）编码的微肽在癌症中发挥双重作用，调控信号通路、代谢重编程并作为生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

陶文|董亮|陶旺|胡文腾|李永红|雷石

中国甘肃省兰州市兰州大学公共卫生学院RNA肿瘤学研究组，邮编730000

长期以来，长链非编码RNA（lncRNAs）一直被归类为非蛋白质编码的转录本。然而，随着核糖体分析和蛋白质组学的进展，人们发现某些lncRNAs能够编码具有功能的微肽。这些微肽通常由不到100个氨基酸组成，在癌症进展中通过调节信号通路、代谢重编程等方式发挥关键作用。尽管由于其含量较低而检测存在挑战，但质谱技术和基于CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）的验证方法等新兴技术正在加速它们的发现。本文综述了关于lncRNA衍生微肽在癌症中的最新研究进展，重点探讨了它们的作用机制、临床意义及治疗潜力。通过连接非编码RNA生物学与蛋白质组学，这些微肽成为癌症研究和治疗领域的一个变革性前沿。

引言

长链非编码RNA（lncRNAs）传统上被定义为长度超过200个核苷酸且不具备蛋白质编码能力的RNA转录本。历史上，它们被认为是在转录和转录后水平上调控基因表达的关键因子，且不会被翻译成蛋白质[1]。大量研究表明，lncRNAs在细胞命运决定、胚胎发育、代谢、免疫调节和组织稳态等基本生物过程中具有重要作用[2]。然而，核糖体分析和蛋白质组学的进展颠覆了这一观点，发现某些lncRNAs能够编码被称为微肽的小开放阅读框（sORFs），其长度通常也小于100个氨基酸[3,4]。sORFs可以从典型的AUG起始密码子或非AUG起始密码子开始翻译，并在标准终止密码子处终止，翻译效率受序列背景和调控元件影响较大。在基因组中，sORFs的分布非常广泛，可能位于5′或3′非翻译区（上游开放阅读框[uORFs]和下游开放阅读框[dORFs]）、内含子中，或被标注为长链非编码RNA的转录本内部。sORFs常嵌入单外显子转录本中，进化保守性较低，这解释了它们在基因组注释中长期以来被忽视的原因[5]。

在癌症生物学中，这些微肽可以作为致癌因子或肿瘤抑制因子发挥作用，通过调节信号通路、代谢调节因子或细胞结构成分来影响癌症进程[6]。例如，李等人发现微肽MIAC（抑制肌动蛋白细胞骨架的微肽）可以直接与AQP2蛋白结合，抑制EREG/EGFR的表达并阻断PI3K/AKT通路，从而在肾透明细胞癌（KIRC）中发挥肿瘤抑制作用[7]；而长度为94个氨基酸的微肽ASAP则与ATP5A和ATP5C相互作用，增强ATP合成酶活性和线粒体氧气消耗率，促进结直肠癌细胞的增殖[8]。这些发现挑战了将RNA简单地分为编码型和非编码型的传统分类，为理解癌症生物学开辟了新的途径。值得注意的是，由于lncRNA衍生微肽具有癌症特异性表达模式和功能性生物活性，它们作为诊断和预后的新型生物标志物以及创新治疗策略的潜在靶点具有巨大潜力。

在本综述中，我们探讨了lncRNA衍生微肽的检测方法、功能机制及其在癌症中的临床意义，强调了它们在肿瘤学研究和治疗中的重要作用。

小节片段

lncRNA衍生微肽的检测

发现lncRNA编码的微肽需要结合计算预测、先进测序技术、蛋白质组学和功能分析的综合性方法。最近的进展显著提高了注释的准确性和生物学验证的可靠性（见表1）。

微肽与癌症信号通路

癌症的发生与细胞信号通路的紊乱密切相关。研究表明，微肽在调控与癌症相关的信号通路中起着关键作用。它们可以作为表皮生长因子受体（EGFR）或血管内皮生长因子受体（VEGFR）等受体的配体或拮抗剂，从而刺激或阻断信号传导。此外，微肽还可以干扰蛋白质-蛋白质相互作用，直接影响癌症的进展和治疗反应。

微肽与癌症代谢

细胞代谢由复杂的调控网络控制，这些网络维持能量平衡、营养物质的利用和生物合成需求。癌细胞会劫持这些通路，通过代谢重编程来实现不受控制的增殖、存活和转移。最新研究发现，某些微肽参与了多种重要的代谢过程，包括糖酵解、线粒体代谢和铁死亡（ferroptosis）[31]。

微肽与癌症治疗

lncRNA编码微肽的发现为癌症治疗开辟了新的途径，尤其是在精准肿瘤学框架下。与传统蛋白质靶点不同，微肽的表达通常具有肿瘤类型特异性或依赖特定环境的特点，这使得治疗干预更具选择性，同时可能降低全身毒性。

结论与未来展望

本综述强调了lncRNA衍生微肽在癌症中的关键作用，揭示了它们作为致癌因子或肿瘤抑制因子通过调节关键信号通路、代谢重编程和治疗抵抗性的双重功能。MIAC、ASRPS和ASAP等微肽展示了它们作为生物标志物和治疗靶点的潜力，挑战了传统的非编码RNA认知。尽管在核糖体分析和质谱等检测方法方面取得了进展，但仍需进一步研究以充分发挥其潜力。

作者贡献

所有作者共同参与了本手稿的概念构思和撰写工作。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了甘肃省科技厅重点研发基金（23YFWA0008）、中央高校基本科研业务费（项目编号：lzujbky-2024-oy04, lzujbky-2024-it64, 561225006）、国家卫生健康委员会重点实验室开放基金（项目编号：23GSSYA-11）、国家自然科学基金（项目编号：82273001, 82573821）、兰州大学中央双一流建设基金（项目编号：561121202）以及兽医病原生物学国家重点实验室的支持。