《Cell》科学家破译了控制胰腺癌生长的关键机制

　　

这是否标志着我们对癌症治疗的看法发生了转变？至少在实验室里，有证据表明它可能是。一个国际研究小组成功地破译了控制胰腺癌生长的关键机制。科学家们发现了一种潜在的中心机制，通过这种机制，癌细胞可以保护自己免受人体自身免疫系统的攻击。阻断这一机制导致实验动物肿瘤的急剧减少。

看看细胞分裂的主要驱动因素

这项研究的结果已经发表在《细胞》杂志上。这项研究主要由Leonie Uhl、Amel Aziba和Sinah Löbbert以及来自维尔茨堡大学（JMU）、麻省理工学院（美国）和维尔茨堡大学医院的其他合作者进行。

这项研究是由JMU生物化学和分子生物学主席Martin Eilers领导的，作为癌症大挑战koodaca团队的一部分。该项目部分由英国癌症研究中心、儿童无癌基金会（Kika）和法国国家癌症研究所（INCa）资助，作为癌症大挑战倡议的一部分。额外的资金来自欧洲研究委员会授予Martin Eilers的高级补助金。

在他们的研究中，研究人员专注于一种长期以来在癌症研究中已知的特定蛋白质：癌蛋白MYC。

在许多类型的肿瘤中，这种蛋白质是细胞分裂的主要驱动因素之一，因此是不受控制的肿瘤生长。

JMU生物化学和分子生物学系主任Martin Eilers

然而，一个关键的问题仍然没有答案：具有高MYC活性的肿瘤如何设法逃避身体的免疫防御？尽管MYC驱动的肿瘤生长非常迅速，但它们通常对免疫系统来说是不可见的。

癌症基因的第二张脸

最近发表的一项研究为这个问题提供了答案。国际研究小组的关键发现是MYC具有双重功能。除了已知的与DNA结合和激活促生长基因的作用外，它还可以在细胞处于压力下时改变其功能。在快速生长的肿瘤中普遍存在的混乱条件下，MYC承担了一种新的功能：它与新形成的RNA分子结合，而不是与DNA结合。

这种与RNA的结合具有深远的影响：几种MYC蛋白形成密集的簇，称为多聚体，其功能类似于分子凝聚体。这些“液滴”充当了收集点的作用，专门吸引其他蛋白质——尤其是外泌体复合物——并将它们集中在一个地方。

外泌体复合物然后以一种非常有针对性的方式分解细胞废物，主要是所谓的RNA-DNA杂交体。它们是基因活动的缺陷产物，通常在细胞内起到响亮的警报信号的作用，向免疫系统发出出错的信号。

MYC如何欺骗免疫系统

这正是MYC的伪装功能发挥作用的地方。通过在外泌体复合物的帮助下组织RNA-DNA杂交体的降解，它在激活免疫防御之前消除了警报信号。因此，下游的信号链甚至没有开始。肿瘤对免疫细胞来说是不可见的。

研究人员能够证明MYC蛋白中的RNA结合区域负责这种伪装。至关重要的是，这个区域并不是MYC促进生长功能（即与DNA结合的能力）所必需的。驱动生长和欺骗免疫系统这两种功能在机制上是分开的。

在动物模型中对肿瘤进行靶向攻击

下一步很明显：带有转基因RNA结合区域的MYC蛋白应该不再能够呼叫外泌体寻求帮助并阻断警报途径。事实上，在动物模型的相应实验中，这一发现的结果是戏剧性的：“具有正常MYC的胰腺肿瘤在28天内大小增加了24倍，而具有缺陷MYC蛋白的肿瘤在同一时期内崩溃并缩小了94%”，Martin Eilers在描述这项研究的关键发现时说。

前景和治疗潜力

这些结果为癌症治疗开辟了有希望的新途径。之前试图完全阻断MYC的尝试已经被证明是困难的，因为这种蛋白质对健康细胞也很重要。新发现的机制现在提供了一个更具体的目标。

未来的药物可以特异性地抑制MYC结合RNA的能力，而不是完全关闭MYC。Eilers解释说：“这可能会使其促进生长的功能保持不变，但会解除肿瘤的隐形斗篷。”这样，肿瘤就会再次暴露在免疫系统面前。

然而，这位科学家警告说，在相应的治疗方法投入市场之前，还有很长的路要走。下一步是明确免疫刺激RNA-DNA杂合体是如何被运送出细胞核的，以及MYC的RNA结合是如何影响肿瘤的直接环境的。

癌症大挑战项目主任David Scott博士在评论这项研究时说：“癌症大挑战项目的存在是为了支持像KOODAC这样的国际团队，他们正在推动我们对癌症的了解。这样的研究表明，揭示肿瘤用来躲避免疫系统的机制可以为成人癌症和儿童癌症开辟新的可能性，这是KOODAC团队关注的重点。这是一个令人鼓舞的例子，说明国际合作和多样化的专业知识如何有助于解决癌症研究中一些最棘手的挑战。

癌症的重大挑战

癌症大挑战是由世界上两个最大的癌症研究支持者——英国癌症研究所和国家癌症研究所——于2020年共同创立的，它支持一个由多元化、世界级的研究团队组成的全球社区，让他们走到一起，以不同的方式思考，并应对一些最棘手的癌症挑战。这些都是继续阻碍进步的障碍，没有一个科学家、机构或国家能够单独解决它们。凭借高达2000万英镑的奖金，癌症大挑战团队被授权超越传统的地理和学科界限，以取得我们迫切需要的对抗癌症的进展。