《Frontiers in Neuroendocrinology》：Pathogenesis and potential therapies for perimenopausal depression: Insights from the estrogen-gut microbiota axis
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更年期抑郁与雌激素水平波动及肠道菌群失衡密切相关，肠道菌群通过肠脑轴影响神经炎症和代谢紊乱，同时雌激素波动会改变菌群组成，形成恶性循环。综述提出通过调节雌激素-肠道菌群轴的膳食干预（如富含植物雌激素和益生菌的食物）及药用植物（如连翘、丹参等）可能改善症状，但临床转化仍需机制验证和个体化研究。
Xuli Wang|Yudong Lin|Mingmei Zhou
上海中医药大学附属上海中医院，中国上海200082
摘要
围绝经期是一个关键阶段，在此期间女性特别容易患上抑郁症。尽管卵巢老化导致的雌激素水平波动和肠道微生物群失衡已被确定为抑郁症发病的促成因素，但这些因素之间的相互作用常常被忽视。雌激素水平的波动可以通过影响神经递质平衡、神经炎症、神经内分泌调节和线粒体功能来进一步影响神经发生或细胞凋亡。同时，雌激素水平的剧烈变化会降低微生物多样性和稳定性，从而通过肠-脑轴（GBA）破坏代谢物和神经递质的稳态。这种紊乱可能会引发神经炎症，进而导致或加剧抑郁症状。此外，雌激素代谢菌群（编码雌激素代谢酶的肠道细菌基因）通过调节β-葡萄糖醛酸酶活性，在雌激素的再吸收、排泄和系统水平中起调节作用，从而影响雌激素的稳态。本综述首先探讨了雌激素水平波动对肠道微生物群组成和功能的影响，以及肠道微生物群在雌激素代谢中的作用。然后讨论了雌激素缺乏和肠道微生物群失调如何促进围绝经期抑郁症的发病机制，并探讨了雌激素-肠道微生物群轴可能引发的恶性循环，增加患此病的风险。最后，本文介绍了来自膳食来源或药用植物的具有雌激素活性和益生元特性的生物活性化合物，这些化合物可能通过调节雌激素-肠道微生物群轴为预防和管理围绝经期抑郁症提供多种策略。
引言
作为全球主要的精神障碍，抑郁症影响了超过3.5亿人。其患病率给公共卫生带来了沉重负担，并且持续上升（Zhang等人，2024c）。流行病学研究表明，抑郁症存在明显的性别差异（Albert，2015）。女性的患病率大约是男性的两倍，尤其是在围绝经期女性中，她们患抑郁症的风险更高（Li等人，2024c）。然而，目前的一线治疗方法主要是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，但这些方法存在众所周知的局限性。大量患者在停药后会出现快速复发，最终发展为难治性抑郁症（Ruberto等人，2020）。此外，激素替代疗法（HRT）可能会增加患乳腺癌和心血管疾病的风险，因此在临床应用中应谨慎使用（Wang等人，2025）。因此，更深入地研究围绝经期抑郁症的机制，并为个别患者制定高度个性化的治疗策略，可能会给围绝经期女性带来更大的益处。
围绝经期由于卵巢老化导致雌激素水平显著波动，可能会导致神经损伤，这是围绝经期抑郁症风险增加的主要因素之一（Gordon & Sander，2021）。同时，与年龄相关的肠道微生物群组成变化也是另一个重要因素（Ling等人，2022a）。随着年龄的增长，女性肠道微生物群的多样性和稳定性逐渐下降，表现为有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）减少，而变形菌门细菌增加。肠道微生物组成的改变通过肠-脑轴（GBA）影响抑郁症的发展（Zhang等人，2025），这一过程涉及多种生物机制，包括神经内分泌调节（Qu等人，2024a）、免疫激活和炎症级联反应（Sittipo等人，2022）。
尽管越来越多的人认识到性激素和肠道微生物群在神经系统疾病中的作用，但雌激素-肠道微生物群的相互作用仍不完全清楚。这种相互作用可能会加剧围绝经期女性的病理生理变化（Kumari等人，2024）。临床和临床前研究证实，雌激素波动会改变肠道微生物群的组成和功能（Shin等人，2019），影响肥胖和糖尿病等代谢性疾病（Baker等人，2017）。新的证据表明，肠道微生物群中存在一些积极参与雌激素代谢的特定微生物群落，因此提出了“雌激素代谢菌群”这一概念（Ervin等人，2019；Hu等人，2023）。这一概念具体描述了能够代谢雌激素的肠道微生物群及其通过内分泌途径调节雌激素相关疾病（特别是乳腺癌和子宫内膜异位症）的潜在作用（Wang等人，2024）。然而，雌激素-肠道微生物群轴在抑郁症中的致病机制仍不完全明确。进一步的研究对于揭示潜在机制和开发新的基于机制的干预措施至关重要。
因此，本综述系统总结了关于雌激素-肠道微生物群轴与抑郁症之间复杂相互作用的现有证据。研究表明，这一轴的存在可能在围绝经期女性中引发病理恶性循环，从而增加抑郁症的风险。基于这些发现，我们讨论了富含益生菌的食物和含有植物雌激素的产品，以及药用植物及其生物活性化合物如何通过调节雌激素-肠道微生物群稳态来缓解抑郁症状。未来的研究应重点深入理解这一轴的机制，以开发更个性化、更有效的治疗围绝经期抑郁症的方法。
章节摘录
雌激素-肠道微生物群轴
雌激素对女性健康起着关键作用（Flannery等人，2025），而肠道微生物群作为一个重要的共生生态系统，与宿主有着密切且动态的相互作用（Li等人，2016）。越来越多的证据表明存在双向的雌激素-微生物群轴：循环中的雌激素波动会改变微生物群的组成和功能，而微生物群则通过酶促作用调节雌激素的稳态（Organski等人，2025）。这一轴可能调控雌激素依赖性和代谢性疾病的发病机制。
围绝经期的特征
自1994年以来，世界卫生组织建议用“围绝经期”取代“更年期”这一术语。围绝经期是指更年期前后的一段过渡期，通常从女性40多岁开始，持续到最后一次月经后的一年内（Duralde等人，2023）。
围绝经期最显著的特征是性激素（如雌激素）水平的下降
饮食干预对围绝经期抑郁症的预防作用
鉴于雌激素-肠道微生物群轴在围绝经期女性大脑健康中的关键作用，我们进一步认识到维持雌激素和肠道微生物群稳态的重要性。饮食干预可能是预防围绝经期抑郁症的有效策略。例如，某些水果和大豆制品不仅富含具有雌激素活性的化合物，还在体内发挥益生元作用。
针对雌激素-肠道微生物群轴：天然药用植物的抗抑郁作用
天然药用植物，包括贯叶连翘、黄芪和丹参，富含植物雌激素。由于它们显著的治疗效果和良好的安全性，这些草药被广泛用于管理女性健康问题，特别是围绝经期综合征（Liu等人，2025）。此外，新的证据表明，其中一些植物也可能对肠道健康有益。
翻译过程中的关键评估
雌激素-肠道微生物群轴为考虑围绝经期抑郁症的干预措施提供了有用的框架，并引发了对多种潜在策略的兴趣，包括益生菌、植物雌激素和药用植物。尽管如此，这些干预措施在临床应用中的效果仍不确定，需要仔细评估。
目前，支持这些干预措施的证据是多样化的，并且在围绝经期人群中总体有限。
未来展望
雌激素-肠道微生物群轴为理解围绝经期抑郁症提供了有用的框架，但将其转化为临床实践仍然困难。未来的工作需要减少对横断面关联的依赖，重点测试因果关系，改进微生物功能的测量方法，并考虑个体间的差异。
一个主要挑战是这一轴内的机制联系尚未完全明确。尽管一些微生物酶的作用已经得到研究
结论
肠道微生物群通过改变神经、内分泌和免疫途径来调节神经生理行为。雌激素的减少同样会影响大脑中胶质细胞的激活和神经可塑性，表明这两个因素对抑郁症的发病和进展都至关重要。然而，正如本综述所总结的，通过雌激素-肠道微生物群轴，围绝经期雌激素的下降会导致微生物群的组成和功能发生变化
未引用的参考文献
Al-Shami等人，2023；Zhu，1998；JC，2005；Jiang等人，2024；Nisha，2024。
CRediT作者贡献声明
Xuli Wang：撰写初稿。Yudong Lin：撰写、审稿和概念化。Mingmei Zhou：撰写、审稿和概念化。
资助
本工作得到了上海市自然科学基金（项目编号：21ZR1460900）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
