《Human Pathology》：Polymorphic Central Nervous System (CNS) Immune Deficiency/Dysregulation-Associated Lymphoproliferative Disorders Show a Uniquely Aggressive Clinicopathologic Profile Compared to their Extra-CNS Counterparts
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PCNS多形性IDD-LPD临床病理特征及预后与外周及单形性组对比研究，显示其预后更差但与单形性组相当，提示中枢免疫豁免特性影响疾病进程。
弗兰克·罗哈斯·阿尔瓦雷斯（Frank Rojas Alvarez）| 埃里克·奈曼（Eric Nayman）| 陈毅华（Yi-Hua Chen）| 陈青青（Qing Ching Chen）| 波亚·贾姆希迪（Pouya Jamshidi）| 卡兰·迪克西特（Karan Dixit）| 哈姆扎·塔里克（Hamza Tariq）
西北大学范伯格医学院（Northwestern University Feinberg School of Medicine），病理学系（Department of Pathology）
摘要：
背景
原发性中枢神经系统免疫缺陷/失调相关淋巴增生性疾病（PCNS-IDD-LPDs）是一组罕见且异质性较强的淋巴组织病变，主要发生在免疫功能低下的患者的中枢神经系统（CNS）中。在PCNS-IDD-LPDs中，单态性IDD-LPDs的研究较为充分；然而，关于多态性IDD-LPDs的数据非常有限。目前尚不清楚多态性PCNS IDD-LPDs的临床进程是否与其系统性的多态性对应疾病相似，还是中枢神经系统独特的免疫微环境导致了更为侵袭性的疾病特征。
方法
在这项研究中，我们比较了多态性PCNS IDD-LPDs（N=15）与中枢神经系统外多态性IDD-LPDs（N=21）以及单态性PCNS IDD-LPDs（N=12）在临床、病理学和生存率方面的差异。
结果
与中枢神经系统外多态性IDD-LPDs相比，多态性PCNS IDD-LPDs患者更常需要进行肾移植，潜伏期更长，病情更严重，单克隆细胞群出现频率更高，坏死现象更明显，并且需要更积极的化疗和免疫治疗，同时还需要减少免疫抑制或使用利妥昔单抗。多态性PCNS IDD-LPDs的总体生存率明显低于中枢神经系统外多态性IDD-LPDs（中位生存期：7.1年 vs 未达到；对数秩检验p=0.023），但与单态性PCNS IDD-LPDs的生存率没有显著差异（中位生存期：7.1年 vs 3.6年；对数秩检验p=0.852）。
结论
我们得出结论，多态性PCNS IDD-LPDs在临床病理学和预后方面具有独特的侵袭性特征，且与其系统性的对应疾病相似。在中枢神经系统内，病变的位置比组织学亚型更能决定疾病的生物学特性，这可能与中枢神经系统的免疫庇护状态有关。
引言
人类免疫系统具有通过快速增殖免疫细胞来应对外来刺激的显著能力。然而，这种快速免疫细胞增殖的能力也带来了淋巴瘤发生的潜在风险。因此，无论其原因如何，免疫缺陷或失调（IDD）都是人类淋巴组织肿瘤发展的重要风险因素。世界卫生组织（WHO）以往的血液淋巴系统肿瘤分类将IDD相关的淋巴增生性疾病（LPDs）根据病因分为移植后淋巴增生性疾病（PTLDs）、与原发性免疫缺陷病毒（HIV）感染相关的LPDs以及医源性免疫缺陷相关的LPDs。鉴于所有病因下的IDD相关LPDs具有相似性，2022年更新的WHO分类将这些疾病统一归类为IDD相关LPDs（IDD-LPDs）。从组织学角度来看，IDD-LPDs包括多种淋巴组织病变，从非克隆性、非破坏性的、惰性的EB病毒（EBV）驱动的增生到克隆性、破坏性的、侵袭性的恶性肿瘤。在这些病变中，存在一类复杂的、诊断难度较高的多态性IDD-LPDs，它们会导致受累组织的结构异常，但尚未达到淋巴瘤的诊断标准。多态性IDD-LPDs的特征是淋巴细胞浸润具有异质性，B细胞的数量和分化程度各不相同，从而导致组织结构的破坏。大多数多态性IDD-LPDs与EBV相关，可能表现为多克隆、寡克隆或单克隆细胞群。
中枢神经系统（CNS）由于其免疫庇护状态，相对能够抵御由全身因素引起的淋巴组织过度刺激；然而，在极少数情况下，它仍然可能发生IDD-LPDs。原发性中枢神经系统（PCNS）IDD-LPDs的发病机制尚未完全阐明。主流观点认为，慢性免疫失调会促进中枢神经系统内EBV的再激活，由于EBV特异性T细胞反应不足，从而引发恶性淋巴细胞克隆的出现。由于这类疾病较为罕见，关于PCNS IDD-LPDs的病例研究和报道较少，主要集中在移植后患者身上。不过，大多数研究仅关注单态性PCNS IDD-LPDs，或为了预后评估而将多态性和单态性病例合并分析。迄今为止，尚未有专门针对多态性PCNS IDD-LPDs的研究。在中枢神经系统外，系统性多态性IDD-LPDs通常具有惰性的临床进程，许多病例在减少免疫抑制或使用利妥昔单抗治疗后即可缓解，无需进行细胞毒性化疗。相比之下，中枢神经系统内多态性IDD-LPDs的临床进程和自然史仍不明确。本研究探讨了多态性PCNS IDD-LPDs的临床病理学特征和预后情况，并将其与中枢神经系统外及单态性PCNS IDD-LPDs进行了比较。
病例选择和临床数据
本研究获得了伊利诺伊州芝加哥市西北大学机构审查委员会（IRB）的批准。我们通过查询该机构的病理数据库，筛选出符合2022年WHO淋巴系统肿瘤分类标准的中枢神经系统IDD-LPDs病例，时间跨度为2013年1月至2024年6月。这些病例被进一步分为多态性PCNS IDD-LPDs和单态性PCNS IDD-LPDs两类。此外，还纳入了涉及其他器官系统的中枢神经系统外多态性IDD-LPDs病例。
结果
本研究共纳入48例IDD-LPDs，包括15例多态性PCNS IDD-LPDs、12例单态性PCNS IDD-LPDs和21例中枢神经系统外多态性IDD-LPDs。图1展示了一例典型的多态性PCNS IDD-LPDs病例。
讨论
多态性IDD-LPDs在诊断和治疗上存在独特挑战，因为它们处于非破坏性IDD相关增生和IDD相关恶性淋巴瘤之间的灰色地带。由于缺乏明确的临床、形态学、表型或分子生物标志物来指导治疗，其临床进程变化较大，因此患者的临床管理方案也各不相同。
作者贡献声明
卡兰·迪克西特（Karan Dixit）： 写作、审稿与编辑。
哈姆扎·塔里克（Hamza Tariq）： 写作、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、资源协调、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。
波亚·贾姆希迪（Pouya Jamshidi）： 写作、审稿与编辑。
弗兰克·罗哈斯·阿尔瓦雷斯（Frank Rojas Alvarez）： 初稿撰写、项目监督、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。
埃里克·奈曼（Eric Nayman）： 初稿撰写。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
